Noxap

Trattamento di neonati ≥ 34 settimane gestazionali, con insufficienza respiratoria ipossica associata a evidenza clinica o ecocardiografica di ipertensione polmonare, al fine di migliorare l'ossigenazione e ridurre la necessità dell'ossigenazione extracorporea a membrana.

Trattamento dell'ipertensione polmonare peri- e post-operatoria in associazione con la cardiochirurgia in adulti, bambini e neonati, al fine di ridurre selettivamente la pressione arteriosa polmonare e migliorare la funzione ventricolare destra e l'ossigenazione.

La prescrizione di ossido nitrico deve essere supervisionata da un medico specializzato in terapia intensiva neonatale. La prescrizione deve essere limitata alle sole unità neonatali che abbiano ricevuto un'adeguata formazione per l'uso di un sistema di erogazione per ossido nitrico. Noxap deve essere erogato esclusivamente in base alla prescrizione del medico supervisore.

NOXAP deve essere usato esclusivamente dopo aver ottimizzato il supporto respiratorio. NOXAP deve essere usato nei neonati ventilati per cui si preveda la necessità di ventilazione assistita per > 24 ore.

La risposta ottimale a NOXAP nell'insufficienza respiratoria ipossica richiede la presenza di un reclutamento alveolare ottimale ottenuto mediante regolazione della pressione e del volume correnti, impiego di tensioattivi, della ventilazione ad alta frequenza e della ventilazione con pressione tele-espiratoria positiva, a seconda delle necessità del paziente.

La prescrizione di ossido nitrico deve essere supervisionata da un medico specializzato in anestesia cardiotoracica e terapia intensiva, nonché limitata alle sole unità cardiotoraciche le quali abbiano ricevuto un'adeguata formazione per l'uso di un sistema di erogazione per ossido nitrico. Noxap deve essere erogato esclusivamente in base alla prescrizione dell'anestesista o del medico specializzato in terapia intensiva.

Neonati di > 34 settimane gestazionali: La dose massima raccomandata di NOXAP è pari a 20 ppm e non deve essere superata. Non appena possibile dopo l'inizio del trattamento, ed entro le prime 4-24 ore di terapia, il dosaggio deve essere gradualmente ridotto a 5 ppm o meno, finché i parametri clinici di ossigenazione e pressione arteriosa polmonare non sono entro i limiti desiderati, il che significa titolare la dose in base alle esigenze del singolo paziente. Il trattamento con NOXAP va mantenuto finché non si osserva un miglioramento nell'ossigenazione del neonato, tale che la frazione di ossigeno inalato sia ridotta a valori inferiori al 60% (FiO₂ < 0,60).

Il trattamento con NOXAP può proseguire finché non si risolve la desaturazione dell'ossigeno e il paziente è pronto per l'interruzione graduale del trattamento. La durata richiesta del trattamento con NOXAP è variabile ma deve essere il più breve possibile, solitamente < 4 giorni. Se non c'è risposta all'ossido nitrico inalato, consultare la sezione 4.4.

Dato il rischio di un effetto di “rimbalzo“, la somministrazione di NOXAP non deve essere interrotta bruscamente. Il trattamento con NOXAP deve essere interrotto solo dopo la stabilizzazione dei parametri clinici desiderati entro limiti soddisfacenti o, in caso di insufficienza respiratoria ipossica, quando la ventilazione assistita (FiO₂ e PEEP) richiesta è stata sostanzialmente ridotta, oppure dopo 96 ore di trattamento.

Dopo la decisione di interrompere il trattamento con NOXAP, la concentrazione di ossido nitrico inalato deve essere ridotta a 1 ppm in un periodo da 30 minuti a un'ora.

Nei casi di insufficienza respiratoria ipossica, se l'ossigenazione è stabile durante la somministrazione di NOXAP a 1 ppm, è necessario aumentare la FiO₂ del 10-20%, dopo di che può essere interrotto il trattamento con NOXAP. Il paziente dovrà essere attentamente monitorato per eventuali segni di ipossiemia e, se l'ossigenazione scende più del 20%, è necessario riprendere il trattamento con NOXAP a 5 ppm, per interromperlo successivamente solo dopo altre 12-24 ore di trattamento e dopo aver valutato il livello di ossigenazione. Se i criteri per l'interruzione del trattamento con NOXAP non sono soddisfatti dopo 4 giorni di trattamento, il neonato dovrà essere sottoposto a una valutazione diagnostica approfondita per individuare eventuali malattie concomitanti.

Il trattamento con NOXAP deve essere eseguito solo dopo aver ottimizzato il supporto ventilatorio conservativo. Negli studi clinici, l'ossido nitrico inalato è stato somministrato nella fase peri-operatoria in aggiunta ad altri regimi di trattamento standard, compresi medicinali inotropi e vasoattivi. Il trattamento con NOXAP deve essere accompagnato da uno stretto monitoraggio dell'emodinamica e dell'ossigenazione. La dose deve essere appropriata per le condizioni cliniche del paziente (gravità dell'ipertensione arteriosa polmonare) e per il gruppo di età (neonato, bambino o adulto). La dose iniziale raccomandata è pari a 20 ppm. La dose deve essere titolata alla dose minima efficace e, solo in casi eccezionali, può essere aumentata oltre 20 ppm fino a un massimo di 40 ppm.

Gli effetti dell'ossido nitrico inalato sono rapidi, con la diminuzione della pressione arteriosa polmonare e il miglioramento dell'ossigenazione osservati entro 5-20 minuti. In caso di risposta insufficiente, la dose può essere titolata dopo un minimo di 10 minuti. L'interruzione del trattamento va considerata se, dopo 30 minuti di trattamento iniziale, non ci sono effetti benefici sui parametri emodinamici e di ossigenazione desiderati.

Il trattamento può essere iniziato in qualsiasi momento durante il periodo perioperatorio al fine di migliorare l'emodinamica polmonare e l'ossigenazione. Negli studi clinici, il trattamento è stato spesso avviato prima della separazione dal bypass cardiopolmonare. Il trattamento con ossido nitrico inalato è stato somministrato per un massimo di 7 giorni nella fase peri-operatoria, ma sono più comuni 24-48 ore di trattamento.

Data la possibile formazione di livelli tossici di NO₂ durante l'inalazione di NO, il livello di NO₂ nella miscela di gas inalata deve essere continuamente monitorato.

La durata richiesta del trattamento con NOXAP dipende dalla patologia e dalla risposta al NO inalato dei pazienti. La sospensione del trattamento con NOXAP va tentata a intervalli finché l'emodinamica polmonare non è stabile.

I tentativi di sospensione del trattamento con NOXAP devono iniziare non appena l'emodinamica del paziente è diventata stabile, riducendo al contempo il supporto ventilatorio e inotropo. L'interruzione del trattamento con ossido nitrico inalato deve essere graduale, riducendo la dose a 1 ppm nel giro di 30 minuti e tenendo sotto stretta osservazione l'emodinamica sistemica e centrale prima di cessare la terapia. L'interruzione del trattamento deve essere tentata almeno ogni 12 ore se l'emodinamica e l'ossigenazione del paziente sono stabili con basse dosi di NOXAP. Se l'interruzione dell'ossido nitrico inalato è troppo rapida, vi è il rischio di un aumento di rimbalzo nella pressione arteriosa polmonare con conseguente instabilità circolatoria.

Non sono disponibili informazioni rilevanti per raccomandare un aggiustamento del dosaggio nelle popolazioni speciali, come ad esempio pazienti con compromissione renale/epatica o pazienti geriatrici. Si raccomanda pertanto cautela nel valutare il trattamento con NOXAP in queste popolazioni di pazienti.

I vari mezzi di somministrazione di NOXAP influenzano il profilo di tossicità del medicinale e le raccomandazioni per il modo di somministrazione da seguire.

L'inalazione di ossido nitrico avviene normalmente tramite il ventilatore meccanico del paziente, e comporta la diluizione del gas con una miscela di ossigeno/aria utilizzando uno specifico dispositivo di somministrazione per ossido nitrico che è stato approvato per l'uso clinico secondo gli standard della Comunità Europea (marchio CE). La somministrazione endotracheale diretta senza diluizione è controindicata dato il rischio di lesione locale della mucosa dopo il contatto con elevate concentrazioni di ossido nitrico. Il sistema di somministrazione deve erogare una concentrazione costante di NOXAP inalato, a prescindere dal tipo di apparecchiatura per la ventilazione utilizzata.

NOXAP può essere somministrato tramite ventilazione a flusso continuo o intermittente attraverso il ramo inspiratorio del circuito del ventilatore.

In caso di pazienti sottoposti a ventilazione a flusso intermittente, l'uso di flussi continui di NO può generare concentrazioni maggiori di NO₂, nonché l'accumulo di piccole quantità di NO nel ramo inspiratorio del circuito durante l'espirazione del paziente, dato che è una fonte di concentrazione maggiore di NO e concentrazione minore di FiO₂. Per evitare questo problema, il sistema di somministrazione per ossido nitrico nel sistema di ventilazione a flusso intermittente dovrà evitare tali picchi di concentrazione. Si raccomanda la somministrazione sequenziale sincronizzata nella fase inspiratoria.

La somministrazione di NOXAP tramite un raccordo a Y sul ramo inspiratorio della macchina per anestesia e vicino al paziente è un modo di somministrazione che richiede particolare cura per rimuovere eventuali residui espirati di ossido nitrico e NO₂. Questo perché la macchina per anestesia è un sistema semi-chiuso ed esiste un maggiore accumulo di ossido nitrico e biossido di azoto espirati. Per aiutare a prevenire fluttuazioni estreme di ossido nitrico inspirato e il raggiungimento di livelli tossici di NO₂, devono essere opportunamente installati filtri per rimuovere l'ossido nitrico e il biossido di azoto espirati.

L'ossido nitrico deve miscelarsi correttamente con gli altri gas nel circuito del ventilatore. Si consiglia di garantire il tempo di contatto minore possibile tra ossido nitrico e ossigeno nel circuito inspiratorio, al fine di limitare il rischio di formazione di derivati tossici dell'ossidazione nel gas inalato. Si raccomanda pertanto di somministrare l'ossido nitrico attraverso il ramo inspiratorio del circuito di ventilazione o sopra il raccordo a Y. Questo dovrebbe distare almeno 15 cm dalla bocca del paziente per consentire spazio sufficiente per la creazione di una miscela omogenea con il gas proveniente dal ventilatore.

Per evitare errori nel dosaggio, la concentrazione di NOXAP inalato deve essere continuamente monitorata e regolata di conseguenza nel ramo inspiratorio del circuito, vicino al paziente e accanto alla punta del tubo endotracheale. La concentrazione di biossido di azoto (NO₂) e la FiO₂ devono essere monitorate nella stessa posizione nel circuito usando un apparato di monitoraggio perfettamente tarato e omologato CE. La concentrazione di biossido di azoto nella miscela inalata deve essere la più bassa possibile e, se supera 0,5 ppm senza che la causa sia un malfunzionamento del sistema di somministrazione, è necessario ridurre la dose di NOXAP e/o la FiO₂.

È inoltre essenziale per la sicurezza del paziente che vengano installati e configurati allarmi appropriati per l'ossido nitrico (±2 ppm della dose prescritta), per NO₂ (massimo 0,5 ppm) e per la FiO₂ (±0,05). La comparsa di variazioni impreviste nella concentrazione di NOXAP richiede la ricerca di eventuali difetti del sistema di somministrazione e una nuova taratura dell'analizzatore. È anche necessario controllare la pressione di NOXAP nella bombola, in modo da poter sostituire quest'ultima senza interrompere né modificare il trattamento. Inoltre, è necessario avere una fornitura di bombole di riserva, per consentire la sostituzione della bombola, quando necessario. In caso di interruzione della corrente elettrica, è necessaria una batteria di emergenza.

Il trattamento con NOXAP deve essere disponibile sia per la ventilazione meccanica che quella manuale, in modo da continuare il trattamento durante l'eventuale trasporto del paziente o durante la rianimazione. Il medico deve avere facile accesso alla testa del paziente per somministrare le eventuali forniture di riserva di ossido nitrico richieste.

Nella maggior parte dei paesi, il limite superiore legale di esposizione media del personale all'ossido nitrico è pari a 25 ppm per 8 ore (30 mg/m³), mentre per il biossido di azoto è di 2-3 ppm (4-6 mg/m³). Per estrapolazione, questi limiti indicano che per le unità di terapia intensiva dove l'ossido nitrico inalato può essere somministrato per periodi di 24 ore, sono raccomandati livelli atmosferici ambientali di NO₂ < 1,5 ppm, ed è obbligatorio il monitoraggio continuo dei livelli atmosferici ambientali di NO₂.

La formazione di biossido di azoto è rapida nelle miscele gassose contenenti ossido nitrico e ossigeno, con quantità che dipendono dalle concentrazioni di NO e di O₂. NO₂ è un gas tossico che può provocare una reazione infiammatoria nelle vie respiratorie e, per questo motivo, la sua formazione deve essere strettamente monitorata.

Subito prima di iniziare il trattamento, è necessario applicare le procedure appropriate per liberare il sistema da NO₂. La concentrazione di NO₂ deve essere mantenuta più bassa possibile e sempre < 0,5 ppm. Se il livello di NO₂ è > 0,5 ppm, è necessario verificare il sistema di somministrazione per eventuali difetti, ripetere la taratura dell'analizzatore di NO₂ e, se possibile, ridurre la concentrazione di NOXAP e/o la FiO₂.

Dopo l'inalazione, l'ossido nitrico viene rapidamente trasformato generando prevalentemente metaemoglobina e nitrato che raggiungono la circolazione sistemica, dove il nitrato viene escreto dal rene, mentre la metaemoglobina viene ridotta a opera della metaemoglobina reduttasi. I neonati possiedono bassi livelli dell'enzima MetHb reduttasi rispetto agli adulti, quindi richiedono un monitoraggio particolarmente accurato delle concentrazioni sieriche di metaemoglobina. Il livello di MetHb deve essere misurato entro 4 ore dall'inizio della terapia con NOXAP utilizzando un analizzatore che distingua correttamente l'emoglobina fetale dalla MetHb. Se la MetHb è >2,5%, la dose di NOXAP deve essere ridotta. Se è >5%, è necessario sospendere il trattamento con NOXAP e valutare se sia necessaria la somministrazione di agenti riducenti, come ad esempio blu di metilene. Anche se gli aumenti clinicamente significativi nel livello di MetHb sono rari e le misurazioni iniziali indicano livelli bassi, si consiglia di ripetere le misurazioni di MetHb ogni 12-24 ore.

Non vi sono dati riguardanti l'uso di NOXAP nelle donne in gravidanza.

Gli studi sugli animali sono insufficienti per quanto riguarda la tossicità riproduttiva. Sono tuttavia prevedibili effetti nocivi poiché la metaemoglobina è considerata dannosa per il feto, e l'ossido nitrico ha mostrato un potenziale genotossico (vedere paragrafo 5.3) dato dall'induzione di alterazioni strutturali del DNA. Il rischio potenziale per l'uomo è sconosciuto.

NOXAP non deve essere usato durante la gravidanza salvo quando le condizioni cliniche delle donne richiedono il trattamento con NOXAP.

Non è noto se NOXAP o suoi metaboliti vengano escreti nel latte umano.

Non può essere escluso un rischio per i neonati/lattanti.

Durante il trattamento con NOXAP l'allattamento con latte materno deve essere interrotto.

Non sono stati effettuati studi sulla fertilità.

Le reazioni avverse note sono state classificate per sistemi e organi.

Non è facile ottenere una classificazione basata sulla frequenza perché mancano studi dettagliati. Tuttavia, per alcune reazioni avverse, la letteratura pubblicata fornisce dati che consentono di formulare una stima ragionevole della frequenza come di seguito sintetizzato.

Descrizione delle frequenze: molto comune (> 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Metaemoglobinemia: lo sviluppo della metaemoglobinemia è dose-dipendente, essendo una frequente complicanza nell'inalazione di NO ad alte concentrazioni. Livelli aumentati di metaemoglobina causano ipossia tissutale.

La formazione di metaemoglobina oltre il 5% associata all'inalazione di ossido nitrico inalato a concentrazioni < 20 ppm è molto rara (< 1/10.000).

Nella popolazione pediatrica, i neonati hanno un'attività ridotta della MetHb reduttasi e, pertanto, un rischio maggiore di sviluppare metaemoglobinemia.

Emostasi: sebbene gli studi preclinici abbiano mostrato che l'ossido nitrico inibisce l'aggregazione piastrinica, gli studi clinici sono stati contraddittori. Studi clinici controllati non hanno mostrato differenze significative per quanto riguarda le complicanze emorragiche tra i soggetti di controllo e i pazienti trattati con ossido nitrico inalato.

Mancata risposta al trattamento: l'intervallo di responsività al trattamento varia dal 30% al 45%.

Formazione di NO2: la reazione tra NO e O2 per formare NO2 è rapida in presenza di concentrazioni elevate di NO, ma lenta alle concentrazioni terapeutiche raccomandate di ossido nitrico inalato. Negli animali, livelli elevati di NO2 (>10 ppm) causano edema polmonare, emorragia alveolare, alterazioni nell'attività del surfattante, iperplasia delle cellule alveolari, accumulo intrapolmonare di fibrina, neutrofili e macrofagi, e la morte.

Inoltre, l'inalazione di NO2 per periodi prolungati è stata correlata a degenerazione delle cellule interstiziali polmonari ed enfisema moderato.

L'inalazione di 2 ppm di NO2 nell'uomo aumenta la permeabilità alveolare e la reattività delle vie aeree.

Non sono stati riscontrati aumenti significativi nei livelli di NO2 con le basse dosi terapeutiche (< 20 ppm) di NO inalato, e l'evidenza di tossicità clinica dovuta a NO2 nella maggior parte degli studi clinici indica che si tratta di una complicanza molto rara (< 1/10.000). La concentrazione di NO2 deve essere sempre mantenuta quanto più bassa possibile e < 0,5 ppm.

Effetto di rimbalzo: dopo la brusca interruzione della terapia con ossido nitrico inalato sono molto comuni (> 1/10) reazioni di rimbalzo rapido come intensificazione della vasocostrizione polmonare e ipossiemia, che accelerano il collasso cardiopolmonare.

La cessazione del trattamento con ossido nitrico dopo inalazione prolungata è associata a ipertensione polmonare transitoria, della durata di circa un'ora, in tutti i pazienti.

Clinicamente è stato osservato che dopo 10-30 ore di trattamento con ossido nitrico inalato, la brusca interruzione di NO produce sintomi di rimbalzo in circa il 75% dei pazienti con alterazioni degli scambi gassosi polmonari, la cui principale conseguenza è costituita da gradi variabili di ridotta saturazione dell'ossigeno. In un terzo dei casi, la riduzione della PaO2 produce instabilità emodinamica essendo superiore alla dose più ampia di ossido nitrico inalato. Riducendo la dose a 1 ppm prima della cessazione del trattamento, l'eventuale riduzione della PaO2 che ne consegue è minore.

Eventi avversi a lungo termine: da tutti gli studi clinici controllati che sono stati condotti non è emersa alcuna evidenza di reazioni avverse al trattamento con ossido nitrico inalato tali da causare re-ospedalizzazione, assistenza medica speciale, malattia polmonare o sequele neurologiche.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.