Le sostanze tossiche

In quanto organo deputato alla depurazione e all'escrezione, il rene si trova esposto ai possibili danni dovuti alle sostanze che lo attraversano. Tra i composti endogeni la mioglobina e l'emoglobina, quando liberate in circolazione in grandi quantità, così come eccessivi livelli ematici di calcio, acido urico, ossalato sono tossici per i reni; ma queste circostanze si presentano si presentano quando sono in atto alcune malattie. Più frequenti, invece, i danni causati da sostanze esogene, estranee all'organismo, come alcuni farmaci (o loro metaboliti), mezzi di contrasto radiografici, molecole tossiche come l'ocratossina A, metalli pesanti come il piombo. Per quanto riguarda i farmaci, includendo tra questi anche i mezzi di contrasto utilizzati in radiologia, il rischio di nefrotossicità è per lo più limitato a soggetti con funzionalità renale già compromessa. Certamente quindi chi soffre di ipertensione, insufficienza renale cronica o diabete è più esposto ad eventuali danni renali. Analogamente, siccome la funzionalità renale subisce una graduale riduzione con l'avanzare degli anni, anche i pazienti anziani sono più soggetti a danni da agenti nefrotossici. In tutti questi casi, per compensare la diminuita efficienza dei processi di eliminazione e prevenire eventuali effetti tossici da accumulo, la posologia dei farmaci deve essere modificata, riducendo la dose o allungando gli intervalli tra le somministrazioni. Tuttavia nessuno è completamente esente da rischi: alcuni farmaci, infatti, possono scatenare reazioni di ipersensibilità che coinvolgono anche i reni, fino a provocare nefrite interstiziale acuta.

Di seguito un breve elenco delle principali molecole con effetti nefrotossici.

Antinfiammatori non steroidei (FANS) essendo inibitori delle cicloossigenasi bloccano la sintesi delle prostaglandine E2, importanti vasodilatatori delle arteriole renali. In questo modo il rene riceve una irrorazione sanguigna insufficiente che, se prolungata nel tempo, mostra gli esiti di una ischemia, con conseguente blocco renale (insufficienza renale acuta).

Analgesici il paracetamolo, nel corso delle reazioni metaboliche che portano alla sua eliminazione, produce radicali liberi che danneggiano direttamente le cellule renali. Questo effetto è dose dipendente e cumulativo: 3 grammi al giorno assunti per 3 anni o più sono in grado di provocare nefrite tubulointerstiziale cronica. All'effetto del paracetamolo bisogna poi sommare quello dell'acido acetilsalicilico (un FANS), spesso infatti i due principi attivi sono associati tra loro in preparazioni analgesiche.

Antibiotici aminoglicosidici (gentamicina, tobramicina, amikacina, netilmicina, neomicina) sono direttamente tossici per i tubuli renali, probabilmente agiscono alterando la struttura delle membrane cellulari, compromettendo così la funzionalità dei glomeruli. Tuttavia il danno è raramente grave ed è quasi sempre reversibile. In caso di terapie prolungate, i livelli plasmatici dell'antibiotico andrebbero monitorati, perchè la diminuzione della funzionalità renale porta ad un accumulo del farmaco, con conseguente maggiore probabilità che si manifestino altri suoi effetti collaterali (ototossicità).

ACE inibitori (antipertensivi) questi farmaci inibiscono la formazione di angiotensina II, che permetterebbe una costrizione efficace delle arteriole renali efferenti, in questo modo si riduce la pressione intraglomerulare quindi l'efficienza filtrante del rene, con conseguente accumulo di eventuali tossine.

Ciclosporina A e Tacrolimus sono farmaci antirigetto utilizzati nei casi di trapianto, anche renale, nonostante siano nefrotossici. L'azione sui reni è indiretta: inducono intensa vasocostrizione del territorio vascolare afferente, con conseguente riduzione del flusso plasmatico renale e della filtrazione glomerulare. Tuttavia il danno è dose dipendente e le anomalie funzionali sono sempre reversibili, alla sospensione della terapia, anche dopo mesi di cura. Inoltre, come risulta da analisi multivariate, la causa principale di fallimento tardivo del trapianto renale non dipende dalla tossicità della ciclosporina ma, semmai, dal rigetto cronico, innescato proprio dall'utilizzo di dosi troppo basse di ciclosporina. (Claudio Ponticelli Divisione di Nefrologia e Dialisi IRCCS Ospedale Maggiore Milano)

Mezzi di contrasto radiologico (iopramide) inducono disfunzione renale alterando l'emodinamica renale ed esercitando un effetto tossico diretto sulle cellule epiteliali dei tubuli renali. La nefrotossicità dei mezzi di contrasto radiologici rappresenta un'importante causa di insufficienza renale acuta, la cui incidenza è attualmente stimata superiore al 50% nei pazienti ad alto rischio, quali i pazienti diabetici, i pazienti con preesistente compromissione della funzionalità renale o che assumono terapie concomitanti che possono alterare la regolazione della perfusione renale, come gli ACE inibitori (N Engl J Med 1989; 320: 143-149)

Ocratossina A è una tossina rilasciata da un fungo (Aspergillus ochraceus) molto comune, per questo motivo può essere presente, come contaminante, nei raccolti di cereali (granoturco, grano) legumi e altri vegetali deperibili. E' nefrotossica, cancerogena e teratogena.

Piombo l'avvelenamento cronico da piombo produce un danno diretto ai tubuli renali con nefropatia interstiziale irreversibile; nei casi d'intossicazione acuta, invece, le anomalie tubulari sono reversibili con il ricorso ad una terapia chelante, cioè con sostanze ''intrappolano'' il metallo e ne consentono l'eliminazione dall'organismo.

Riassumendo, molti sono i farmaci potenzialmente in grado di provocare insufficienza renale acuta: oltre ai già citati FANS e ACE inibitori anche aciclovir (un antivirale), amfotericina B (un antifungino), cisplatino (un chemioterapico), rifampicina (un antibiotico), sulfamidici (antibatterici), allopurinolo (antigottoso), meticillina (una penicillina), diuretici tiazidici (idroclorotiazide). Quasi sempre, però, le manifestazioni acute regrediscono completamente con la sospensione del farmaco, inoltre la maggior parte dei principi attivi citati si utilizzano solo per brevi periodi di tempo.

In caso di terapie frequenti o prolungate (FANS, ACE inibitori), invece, il danno renale può instaurarsi gradualmente e progredire silenziosamente fino ad evolvere in nefrite cronica irreversibile. Questo quadro insidioso si deve al fatto che i reni, inizialmente, compensano bene le lesioni subite facendo lavorare di più i nefroni non danneggiati. In questo modo l'escrezione continua normalmente (il soggetto non osserva una diminuzione della quantità di urina) ma il sovraccarico di lavoro finisce per distruggere altri nefroni e si crea un circolo vizioso.

Attenzione quindi all'uso prolungato, eccessivo e non motivato degli antinfiammatori non steroidei (contenuti anche in molti farmaci da banco), soprattutto se si accusa debolezza, che può essere il primo sintomo di un accumulo di tossine nell'organismo.