Non è l'etichetta che fa il FANS sicuro

Magari può sembrare che degli antinfiammatori, di vecchia e nuova generazione, si stia parlando molto, e forse troppo. A questo contribuiscono fattori diversi: in primo luogo il fatto che sono farmaci di impiego vastissimo, per un gamma di indicazioni che vanno dai dolori mestruali all'artrite reumatoide, passando per cefalea ed emicrania e altro ancora. Il secondo importante fattore è che le aziende hanno investito parecchio sui COX-2 inibitori o coxib, su cui ora grava un effetto indesiderato importante, vale a dire l'aumento degli eventi cardiovascolari, in particolare infarto e trombosi. Ora viene un ulteriore grande studio, battezzato MEDAL, che ha confrontato, nell'uso a lungo termine, un COX-2 inibitore (etoricoxib) e un FANS tradizionale, il diclofenac. Risultato? Il nuovo farmaco e quello più vecchio hanno fatto registrare, in un campione di oltre 40000 pazienti, un numero analogo di casi di trombosi, ulcere complicate e disturbi del tratto gastrointestinale inferiore. Tuttavia l'insufficienza cardiaca e la necessità di sospendere il trattamento a causa di edema sono stati più frequenti con l'etoricoxib, mentre le ulcere semplici e la necessità di interrompere il trattamento a causa di eventi gastrointestinali ed epatici erano più frequenti con il diclofenac.

Tutti nella stessa barca?

A spanne, chi medico non è potrebbe concludere che sono tutti nella stessa barca. Invece, come spiega un commento allo studio pubblicato da Lancet nello stesso numero che ospita lo studio, si chiarisce che non è proprio così. Intanto, è ormai dato per acquisito che l'aumento degli eventi cardiovascolari con i COX-2 è un effetto classe specifico, cioè riguarda tutte le molecole della famiglia. Tanto che l'EMEA, l'agenzia europea del farmaco, ha stimato che il rischio assoluto è pari a tre incidenti cardiovascolari in più ogni mille pazienti trattati per un anno. Un rischio moderato, dunque, ma presente in maniera specifica. Il secondo aspetto che l'editoriale mette in luce, anche grazie ai risultati dello studio Medal, è che l'inibizione della COX-2 non riguarda soltanto i COX-2 inibitori. Per spiegare è meglio fare un passo indietro. I primi antinfiammatori, a cominciare dall'aspirina, hanno la capacità di inibire due enzimi, chiamati appunto COX-1 e COX-2. L'aspirina non guarda in faccia a nessuno, inibisce entrambi in modo pressoché totale. Senonché, inibendo la COX-1, si ha una diminuzione della protezione naturale dello stomaco e di qui i bruciori, i sanguinamenti e le ulcere. Gli altri FANS venuti dopo sono spesso meno gastrolesivi del capostipite perché, in misura diversa, risparmiano un po' la COX-1. Per tagliare corto con i problemi gastrointestinali, si giunse a farmaci che inibissero solo la COX-2, che è l'enzima più direttamente implicato nelle reazioni infiammatorie alla base dei sintomi dolorosi ma ha poco a che vedere con la mucosa gastrica.

O il cuore o lo stomaco

Peccato che la COX-2 oltre a questo effetto spiacevole, ne abbia altri positivi, per esempio contribuire alla sintesi di sostanze che impediscono l'aggregazione delle piastrine e che, come si diceva una volta, mantengono fluido il sangue, quindi, evitano i trombi. Perché allora l'aspirina si usa per prevenire i trombi proprio come antiaggregante? Perché agendo su entrambi gli enzimi, l'effetto cardioprotettivo dell'inibizione della COX-1 controbilancia, e anzi supera, l'effetto del blocco della COX-2. Tra i vecchi FANS, alcuni assomigliano dunque di più all'aspirina, cioè non sono selettivi, altri come il diclofenac assomigliano molto ai COX-2 inibitori, sono cioè più selettivi. Ecco perché in quest'ultimo studio il diclofenac non si è poi comportato molto meglio dell'etoricoxib. Altri FANS, come il naprossene o l'ibuprofene, meno selettivi, hanno dimostrato in altri studi di essere o un po' protettivi per il cuore (il naprossene) o neutrali per questo aspetto (ibuprofene).
Dunque? Dunque non esistono farmaci perfetti: l'aspirina ad alto dosaggio per lungo tempo fa venire l'ulcera, ma non a tutti; i COX-2 inibitori possono provocare incidenti cardiovascolari, ma certamente non a tutti. Un altro editoriale di qualche mese fa suggeriva di riservare l'uso dei COX-2 a chi risulta particolarmente vulnerabile agli effetti più gravi di aspirina e simili, un altro suggeriva di tornare alla strategia di associare FANS e antiacidi, per evitare i danni gastrointestinali. In generale, sembra di poter dire, bisogna decidere caso per caso e scegliere il male minore.

Maurizio Imperiali