Adoport

Profilassi del rigetto da trapianto nei pazienti che ricevono trapianto allogenico di fegato, rene o cuore.

Trattamento del rigetto allogenico resistente al trattamento con altri medicinali immunosoppressori.

La terapia con il tacrolimus richiede un attento monitoraggio da parte di personale adeguatamente qualificato ed equipaggiato.

La prescrizione del medicinale e le modifiche della terapia immunosoppressiva devono essere effettuate soltanto da medici esperti nella terapia immunosoppressiva e nella gestione dei pazienti sottoposti a trapianto.

Il passaggio accidentale, involontario o effettuato senza supervisione delle formulazioni a rilascio immediato o prolungato del tacrolimus non è sicuro. Questo può provocare un rigetto del trapianto o un aumento dell'incidenza di effetti indesiderati, inclusa la sotto- o sovra-immunosoppressione, a causa delle differenze clinicamente rilevanti nell'esposizione sistemica al tacrolimus. I pazienti devono essere mantenuti su una singola formulazione del tacrolimus con il corrispondente regime posologico quotidiano; eventuali alterazioni della formulazione o della posologia devono essere effettuate solo sotto l'attenta supervisione di uno specialista in trapianti (vedere i paragrafi 4.4 e 4.8). In seguito alla conversione verso una qualsiasi formulazione alternativa, deve essere eseguito il monitoraggio terapeutico del medicinale e devono essere effettuati opportuni aggiustamenti della dose, al fine di garantire il mantenimento dell'esposizione sistemica al tacrolimus.

Al fine di consentire adeguati aggiustamenti del dosaggio, sono disponibili dosaggi addizionali da 0,75 mg e 2 mg di ADOPORT.

I dosaggi iniziali raccomandati descritti di seguito sono da intendersi solo come linee guida generali. Il dosaggio di tacrolimus deve essere basato principalmente sulle valutazioni cliniche del rigetto e della tollerabilità di ogni singolo paziente, con l'ausilio del monitoraggio del livello ematico (per le concentrazioni ematiche di valle raccomandate come target, vedere oltre). Se sono evidenti segni clinici di rigetto, deve essere presa in considerazione una variazione del regime di immunosoppressione.

Il tacrolimus può essere somministrato per via endovenosa o per via orale. In genere la somministrazione può iniziare per via orale, se necessario mediante la sospensione in acqua del contenuto delle capsule, per mezzo di intubazione nasogastrica.

Nella fase iniziale del periodo post-operatorio tacrolimus viene normalmente somministrato in associazione con altri medicinali immunosoppressivi. La dose del tacrolimus può variare a seconda del regime immunosoppressivo prescelto.

Si raccomanda di somministrare la dose orale quotidiana in due dosi separate (per esempio al mattino e alla sera). Le capsule devono essere assunte immediatamente dopo la rimozione dal blister. I pazienti devono essere avvertiti di non ingerire l'essiccante. Le capsule devono essere deglutite con del liquido (preferibilmente acqua).

Per ottenere l'assorbimento massimo, in genere le capsule devono essere assunte a stomaco vuoto, o almeno 1 prima oppure 2-3 ore dopo un pasto (vedere il paragrafo 5.2).

Per impedire il rigetto dell'organo trapiantato, si deve mantenere lo stato di immunosoppressione; pertanto non è possibile stabilire un limite per la durata della terapia orale.

La terapia orale con il tacrolimus deve essere iniziata con un dosaggio pari a 0,10-0,20 mg/kg/die somministrato in due dosi separate (per esempio al mattino e alla sera). La somministrazione deve iniziare circa 12 ore dopo il termine dell'intervento chirurgico.

Se a causa delle condizioni cliniche del paziente la dose non può essere somministrata per via orale, deve essere istituita una terapia endovenosa con 0,01-0,05 mg/kg/die, sotto forma di infusione continua per 24 ore.

Deve essere somministrata una dose orale iniziale di 0,30 mg/kg/die, suddivisa in due dosi separate (per esempio al mattino e alla sera). Se le condizioni cliniche del paziente impediscono la somministrazione per via orale, deve essere somministrata una dose iniziale di 0,05 mg/kg/die per via endovenosa, sotto forma di infusione continua per 24 ore.

Nel periodo post-trapianto le dosi del tacrolimus vengono generalmente ridotte. In alcuni casi è possibile sospendere le terapie immunosoppressive concomitanti, adottando quindi il tacrolimus in monoterapia.

I miglioramenti clinici del paziente nel periodo post-trapianto possono modificare la farmacocinetica del tacrolimus e determinare in tal modo la necessità di ulteriori aggiustamenti posologici.

Per controllare gli episodi di rigetto sono stati utilizzati l'aumento delle dosi del tacrolimus, una terapia supplementare a base di corticosteroidi e l'introduzione di brevi cicli di trattamento con anticorpi mono-/policlonali. Se insorgono segni di tossicità (per esempio reazioni avverse marcate - vedere il paragrafo 4.8), può essere necessario ridurre la dose del tacrolimus.

Per la conversione a tacrolimus il trattamento deve essere cominciato con la dose orale iniziale raccomandata per l'immunosoppressione primaria.

Per informazioni sulla conversione da ciclosporina a tacrolimus, vedere più avanti al paragrafo “Aggiustamenti posologici in specifiche popolazioni di pazienti“.

La terapia orale con il tacrolimus deve iniziare con un dosaggio pari a 0,20-0,30 mg/kg/die, somministrato in due dosi separate (per esempio al mattino e alla sera). La somministrazione deve iniziare entro 24 ore dal termine dell'intervento chirurgico.

Se a causa delle condizioni cliniche del paziente la dose non può essere somministrata per via orale, deve essere istituita una terapia endovenosa con 0,05-0,10 mg/kg/die, sotto forma di infusione continua per 24 ore.

Deve essere somministrata una dose orale iniziale di 0,30 mg/kg/die suddivisa in due dosi separate (per esempio al mattino e alla sera). Se le condizioni cliniche del paziente impediscono la somministrazione per via orale, deve essere somministrata una dose iniziale di 0,075-0,100 mg/kg/die per via endovenosa, sotto forma di infusione continua per 24 ore.

Nel periodo post-trapianto le dosi del tacrolimus sono generalmente ridotte. In alcuni casi è possibile sospendere le terapie immunosoppressive concomitanti, adottando quindi una terapia doppia basata sul tacrolimus.

I miglioramenti clinici del paziente nel periodo post-trapianto possono modificare la farmacocinetica del tacrolimus e determinare in tal modo la necessità di ulteriori aggiustamenti posologici.

Per controllare gli episodi di rigetto sono stati utilizzati l'aumento delle dosi del tacrolimus, una terapia supplementare a base di corticosteroidi e l'introduzione di brevi cicli di trattamento con anticorpi mono-/policlonali. Se si notano segni di tossicità (per esempio reazioni avverse marcate - vedere il paragrafo 4.8), può essere necessario ridurre la dose di tacrolimus.

Per la conversione a tacrolimus il trattamento deve essere cominciato con la dose orale iniziale raccomandata per l'immunosoppressione primaria.

Per informazioni sulla conversione da ciclosporina a tacrolimus, vedere più avanti al paragrafo “Aggiustamenti posologici in specifiche popolazioni di pazienti“.

Tacrolimus può essere usato con induzione di anticorpi (che consente l'inizio ritardato della terapia con tacrolimus) o in alternativa, nei pazienti clinicamente stabili, senza induzione di anticorpi.

In seguito all'induzione di anticorpi, la terapia orale con tacrolimus deve iniziare con una dose pari a 0,075 mg/kg/die, somministrata in due dosi separate (per esempio al mattino e alla sera). La somministrazione deve iniziare entro 5 giorni dal termine dell'intervento chirurgico, non appena le condizioni cliniche del paziente si sono stabilizzate. Se a causa delle condizioni cliniche del paziente la dose non può essere somministrata per via orale, deve essere istituita una terapia endovenosa con 0,01-0,02 mg/kg/die sotto forma di infusione continua per 24 ore.

È stata pubblicata una strategia alternativa, secondo la quale il tacrolimus è stato somministrato per via orale entro 12 ore dall'intervento chirurgico. Questo approccio è riservato per i pazienti senza disfunzioni organiche (per esempio disfunzione renale). In quel caso è stata somministrata una dose orale iniziale di tacrolimus di 2-4 mg al giorno in combinazione con micofenolato mofetile e corticosteroidi o in combinazione con sirolimus e corticosteroidi.

Nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di cuore il tacrolimus è stato usato con o senza induzione di anticorpi.

Nei pazienti senza induzione di anticorpi, se la terapia con il tacrolimus è cominciata per via endovenosa la dose iniziale raccomandata è di 0,03-0,05 mg/kg/die, sotto forma di infusione continua per 24 ore, il cui obiettivo è quello di raggiungere concentrazioni plasmatiche totali del tacrolimus pari a 15-25 ng/ml. I pazienti devono essere trasferiti alla terapia orale non appena clinicamente praticabile. La prima dose della terapia orale deve essere di 0,30 mg/kg/die e la terapia orale deve iniziare 8-12 ore dopo la sospensione della terapia endovenosa.

In seguito all'induzione di anticorpi, se la terapia con il tacrolimus viene iniziata per via orale la dose iniziale raccomandata è di 0,10-0,30 mg/kg/die, somministrata in due dosi separate (per esempio al mattino e alla sera).

Nel periodo post-trapianto le dosi del tacrolimus sono generalmente ridotte. I miglioramenti clinici del paziente nel periodo post-trapianto possono modificare la farmacocinetica del tacrolimus e determinare in tal modo la necessità di ulteriori aggiustamenti posologici.

Per controllare gli episodi di rigetto sono stati utilizzati l'aumento delle dosi del tacrolimus, una terapia supplementare a base di corticosteroidi e l'introduzione di brevi cicli di trattamento con anticorpi mono-/policlonali.

Nei pazienti adulti trasferiti al tacrolimus la terapia deve iniziare con una dose orale di 0,15 mg/kg/die, somministrata in due dosi separate (per esempio al mattino e alla sera).

Nei pazienti pediatrici trasferiti al tacrolimus la terapia deve iniziare con una dose orale di 0,20-0,30 mg/kg/die, somministrata in due dosi separate (per esempio al mattino e alla sera).

Per informazioni sulla conversione da ciclosporina a tacrolimus, vedere più avanti al paragrafo “Aggiustamenti posologici in specifiche popolazioni di pazienti“.

Le raccomandazioni di dosi per i trapianti di polmone, pancreas e intestino si basano sui dati limitati provenienti da studi clinici prospettici. I pazienti che erano stati sottoposti a un trapianto di polmone hanno ricevuto il tacrolimus a una dose orale iniziale di 0,10-0,15 mg/kg/die, i pazienti che erano stati sottoposti a un trapianto di pancreas hanno ricevuto il tacrolimus a una dose orale iniziale di 0,2 mg/kg/die e i pazienti che erano stati sottoposti a un trapianto di intestino hanno ricevuto il tacrolimus a una dose orale iniziale di 0,3 mg/kg/die.

Allo scopo di mantenere i livelli ematici di valle entro l'intervallo target raccomandato, nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica può rendersi necessaria una riduzione della dose.

Poiché la farmacocinetica del tacrolimus non è influenzata dalla funzione renale, non dovrebbe essere necessario alcun aggiustamento posologico. Tuttavia, a causa del potenziale nefrotossico del tacrolimus, si raccomanda un attento monitoraggio della funzione renale (che comprenda valutazioni periodiche delle concentrazioni di creatinina sierica, il calcolo della clearance della creatinina e il monitoraggio della diuresi).

In genere, per ottenere i medesimi livelli plasmatici, i pazienti pediatrici richiedono dosi da 1½ a 2 volte superiori a quelle degli adulti.

I dati attualmente disponibili non suggeriscono la necessità di aggiustamenti posologici nelle persone anziane.

Si deve prestare particolare attenzione prima di trasferire i pazienti in terapia con ciclosporina alla terapia con il tacrolimus (vedere i paragrafi 4.4 e 4.5). La terapia a base di tacrolimus deve essere iniziata soltanto dopo aver valutato le concentrazioni ematiche di ciclosporina e le condizioni cliniche del paziente. In presenza di elevati livelli ematici di ciclosporina, la somministrazione deve essere ritardata. Nella pratica, la terapia a base di tacrolimus è stata iniziata 12-24 ore dopo l'interruzione di ciclosporina. Il controllo dei livelli ematici di ciclosporina deve proseguire anche dopo il passaggio alla nuova terapia, poiché la clearance della ciclosporina può essere compromessa.

Il dosaggio deve essere principalmente basato sulla valutazione clinica del rigetto e della tollerabilità di ogni singolo paziente.

Come ausili per ottimizzare il dosaggio sono disponibili vari test immunologici, atti a determinare i livelli del tacrolimus nel sangue intero, compresa una determinazione immunoenzimatica semiautomatica a cattura di microparticelle (MEIA). Il confronto delle concentrazioni pubblicate in letteratura con quelle individuali, ottenute nella pratica clinica, deve essere valutato con attenzione e con la conoscenza dei metodi di analisi impiegati. Nella pratica clinica attuale i livelli ematici interi del tacrolimus sono monitorati con metodi di immunodosaggio.

Durante il periodo post-trapianto i livelli ematici di valle del tacrolimus devono essere monitorati. Quando il tacrolimus è somministrato per via orale, i livelli ematici di valle devono essere rilevati 12 ore circa dopo l'ultima somministrazione, appena prima della somministrazione successiva. La frequenza del monitoraggio deve essere basata sulle esigenze cliniche. Poiché il tacrolimus è un medicinale con una scarsa clearance, dopo eventuali aggiustamenti possono essere necessari alcuni giorni prima che siano evidenti alterazioni a livello ematico. I livelli ematici di valle devono essere monitorati circa due volte alla settimana nel corso del primo periodo post-trapianto e in seguito, durante la terapia di mantenimento, a intervalli regolari. I livelli ematici di valle del tacrolimus devono essere monitorati anche in seguito ad aggiustamenti della dose, a modifiche del regime immunosoppressivo o alla co-somministrazione di sostanze che possono alterare le concentrazioni del tacrolimus nel sangue intero (vedere il paragrafo 4.5).

L'analisi degli studi clinici suggerisce che la maggior parte dei pazienti può essere trattata con successo quando le concentrazioni ematiche di valle del tacrolimus sono mantenute sotto i 20 ng/ml. Quando si interpretano le concentrazioni ematiche intere è necessario prendere in considerazione le condizioni cliniche del paziente.

Nella pratica clinica nell'immediato periodo post trapianto i livelli ematici di valle sono stati generalmente compresi nell'intervallo 5-20 ng/ml nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato e nell'intervallo 10-20 ng/ml nei pazienti sottoposti a trapianto di rene e di cuore. Successivamente, durante la terapia di mantenimento, le concentrazioni ematiche sono state generalmente comprese nell'intervallo 5-15 ng/ml nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato, rene e cuore.

Ipersensibilità al tacrolimus o ad altri macrolidi.

Ipersensibilità a uno qualsiasi degli eccipienti.

I dati relativi all'uomo dimostrano che tacrolimus è in grado di attraversare la placenta. I dati limitati disponibili nelle pazienti sottoposte a trapianto d'organo non mostrano alcuna evidenza di un aumento del rischio di eventi avversi sul decorso e sull'esito della gravidanza durante il trattamento con tacrolimus rispetto a quello con altri medicinali immunosoppressivi. Sono comunque stati riportati casi di aborto spontaneo. A oggi non sono disponibili ulteriori dati epidemiologici di rilievo. A causa della necessità del trattamento, tacrolimus può essere preso in considerazione nelle donne in gravidanza quando non esiste alcuna alternativa più sicura e quando i benefici previsti giustifichino i potenziali rischi per il feto.

In caso di esposizione in utero, si raccomanda il monitoraggio del neonato per i potenziali effetti avversi di tacrolimus (in particolare quelli a carico dei reni). Esiste un rischio di parto prematuro (<37^a settimana), come anche di iperpotassiemia neonatale, la quale comunque si normalizza spontaneamente.

Nei ratti e nei conigli, a dosi che avevano dimostrato tossicità materna (vedere il paragrafo 5.3), tacrolimus ha causato tossicità embrio-fetale.

I dati relativi all'uomo indicano che tacrolimus viene escreto nel latte materno. Poiché non si possono escludere effetti dannosi sul neonato, le madri in terapia con tacrolimus non devono allattare al seno.

È stato osservato nei ratti un effetto negativo di tacrolimus sulla fertilità maschile, sotto forma di riduzione della conta spermatica e della motilità (vedere paragrafo 5.3).

Il profilo delle reazioni avverse associate all'impiego di agenti immunosoppressori è spesso difficile da stabilire, a causa della patologia di base e dell'uso concomitante di molteplici medicinali.

Molte delle reazioni avverse al medicinale riportate di seguito sono reversibili e/o rispondono a una riduzione della dose. Rispetto all'uso per via endovenosa, la somministrazione orale sembra essere associata a una minore incidenza di effetti indesiderati.

Elenco degli eventi avversi

Le reazioni avverse al medicinale sono riportate di seguito, in ordine decrescente di frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Come per altri potenti agenti immunosoppressivi, i pazienti in trattamento con tacrolimus presentano spesso un rischio maggiore di infezioni (virali, batteriche, fungine, protozoiche). Il decorso di eventuali malattie infettive preesistenti può risultare aggravato. Le infezioni possono verificarsi sia in forma generalizzata sia in forma localizzata.

Nei pazienti trattati con immunosoppressori, compreso tacrolimus, sono stati segnalati casi di infezione da CMV, di nefropatia associata al virus BK e di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata al virus JC.

I pazienti trattati con terapie immunosoppressive sono a maggior rischio di sviluppare neoplasie maligne. In associazione al trattamento con tacrolimus sono stati segnalati tumori benigni e maligni, compresi patologie linfoproliferative associate a infezioni da EBV e tumori cutanei.

Comune: anemia, leucopenia, trombocitopenia, leucocitosi, anomalie nelle analisi dei globuli rossi

Non comune: coagulopatie, anomalie nelle analisi di coagulazione e sanguinamento, pancitopenia, neutropenia

Raro: porpora trombotica trombocitopenica, ipoprotrombinemia, microangiopatia trombotica

Non nota: aplasia pura dei globuli rossi, agranulocitosi, anemia emolitica.

Nei pazienti in terapia con tacrolimus sono state osservate reazioni allergiche e anafilattoidi (vedere il paragrafo 4.4).

Raro: irsutismo.

Molto comune: condizioni iperglicemiche, diabete mellito, iperpotassiemia

Comune: ipomagnesiemia, ipofosfatemia, ipopotassiemia, ipocalcemia, iponatriemia, sovraccarico di fluidi, iperuricemia, diminuzione dell'appetito, acidosi metabolica, iperlipidemia, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, altre alterazioni degli elettroliti

Non comune: disidratazione, ipoproteinemia, iperfosfatemia, ipoglicemia.

Molto comune: insonnia

Comune: ansia, confusione e disorientamento, depressione, umore depresso, alterazioni e disturbi dell'umore, incubi, allucinazioni, disturbi mentali

Non comune: disturbi psicotici.

Molto comune: tremore, cefalea

Comune: convulsioni, alterazioni dello stato di coscienza, parestesia e disestesia, neuropatie periferiche, capogiri, disturbo della scrittura , disturbi del sistema nervoso

Non comune: coma, emorragie nel sistema nervoso centrale e accidenti cerebrovascolari, paralisi e paresi, encefalopatia, alterazioni del linguaggio e dell'espressione, amnesia

Raro: ipertonia

Molto raro: miastenia.

Comune: visione offuscata, fotofobia, disturbi dell'occhio

Non comune: cataratta

Raro: cecità.

Non nota: neuropatia ottica

Comune: tinnito

Non comune: ipoacusia

Raro: sordità neurosensoriale

Molto raro: udito compromesso.

Comune: ischemia dell'arteria coronaria, tachicardia

Non comune: aritmie ventricolari e arresto cardiaco, insufficienza cardiaca, cardiomiopatie, ipertrofia ventricolare, aritmie sopraventricolari, palpitazioni

Raro: versamento pericardico

Molto raro: Torsioni di Punta.

Molto comune: ipertensione

Comune: emorragia, eventi tromboembolici e ischemici, disturbi vascolari periferici, disturbi ipotensivi vascolari

Non comune: infarto, trombosi venosa profonda dell'arto, shock.

Comune: dispnea, disturbi del parenchima polmonare, versamento pleurico, faringite, tosse, congestione nasale e infiammazioni

Non comune: insufficienza respiratoria, disturbi delle vie respiratorie, asma

Raro: sindrome da sofferenza respiratoria acuta.

Molto comune: diarrea, nausea

Comune: infiammazioni del tratto gastrointestinale, ulcerazione e perforazione del tratto gastrointestinale, emorragie gastrointestinali, stomatite e ulcerazione, ascite, vomito, dolori gastrointestinali e addominali, segni e sintomi di dispepsia, costipazione, flatulenza, gonfiore e distensione, feci molli, segni e sintomi gastrointestinali

Non comune: ileo paralitico, pancreatite acuta e cronica, malattia da reflusso gastroesofageo, compromissione dello svuotamento gastrico

Raro: subileo, pseudocisti pancreatica.

Comune: colestasi e ittero, danno epatocellulare ed epatite, colangite

Raro: trombosi dell'arteria epatica, malattia veno-occlusiva epatica

Molto raro: insufficienza epatica, stenosi del condotto biliare.

Comune: prurito, eruzione cutanea, alopecia, acne, aumento della sudorazione

Non comune: dermatite, fotosensibilità

Raro: necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell)

Molto raro: sindrome di Stevens-Johnson.

Comune: artralgia, spasmi muscolari, dolore agli arti, dolore alla schiena

Non comune: disturbi delle articolazioni.

Raro: diminuzione della mobilità

Molto comune: compromissione renale

Comune: insufficienza renale, insufficienza renale acuta, oliguria, necrosi tubulo-renale, nefropatia tossica, alterazioni urinarie, sintomi uretrali e vescicali

Non comune: anuria, sindrome emolitico-uremica

Molto raro: nefropatia, cistite emorragica.

Non comune: dismenorrea e sanguinamento uterino.

Comune: astenia, disturbi febbrili, edema, dolore e sensazione di fastidio, alterazione della percezione della temperatura corporea

Non comune: insufficienza multiorgano, malattia simil-influenzale, intolleranza alla temperatura, sensazione di oppressione toracica, sensazione di irrequietezza, sensazione di anormalità,

Raro: sete, svenimento, costrizione toracica, ulcera

Molto raro: tessuto adiposo aumentato

Non nota: neutropenia febbrile.

Comune: anomalie degli enzimi epatici e della funzione epatica, aumento della fosfatasi alcalina plasmatica, peso aumentato

Non comune: amilasi aumentata, anomalie negli esami con ECG, anomalie negli esami del ritmo e della frequenza cardiaca, peso diminuito, lattato deidrogenasi ematica aumentata

Molto raro: anomalie nell'ecocardiogramma, QT prolungato nell'elettrocardiogramma.

Comune: disfunzione da trapianto primario.

Sono stati osservati errori nelle cure mediche, tra i quali la sostituzione accidentale, involontaria o effettuata senza supervisione delle formulazioni a rilascio immediato o prolungato del tacrolimus. Sono stati segnalati alcuni casi associati di rigetto del trapianto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse