Advagraf

Profilassi del rigetto del trapianto nei pazienti adulti riceventi trapianto allogenico di rene o di fegato.

Trattamento del rigetto allogenico resistente al trattamento con altri immunosoppressori nei pazienti adulti.

Advagraf è una formulazione orale di tacrolimus in dose unica giornaliera. La terapia con Advagraf richiede un attento monitoraggio da parte di personale adeguatamente qualificato ed attrezzato. La prescrizione del medicinale, così come le modifiche della terapia immunosoppressiva in corso, devono essere effettuate soltanto da medici con esperienza nella gestione della terapia immunosoppressiva e del paziente trapiantato.

Le diverse formulazioni orali di tacrolimus non devono essere sostituite tra loro senza la supervisione del medico. Lo scambio involontario, non intenzionale o senza supervisione, tra diverse formulazioni orali di tacrolimus con proprietà di rilascio differenti è pericoloso. Ciò può portare al rigetto dell'organo o a un aumento dell'incidenza delle reazioni avverse, compresa una scarsa o un'eccessiva immunosoppressione, effetti dovuti a differenze clinicamente rilevanti nell'esposizione sistemica a tacrolimus. I pazienti devono essere mantenuti in terapia con una sola formulazione di tacrolimus con il corrispondente regime di dosaggio giornaliero; cambi della formulazione o del regime devono essere effettuati solo sotto la stretta supervisione di uno specialista in trapianti (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Dopo il passaggio a una qualsiasi formulazione alternativa, deve essere effettuato un monitoraggio terapeutico del farmaco e devono essere effettuati aggiustamenti di dose per assicurare che sia mantenuta l'esposizione sistemica a tacrolimus.

Le dosi iniziali raccomandate, presentate qui di seguito, devono servire soltanto come indicazione generale. Nella fase iniziale del periodo post-operatorio Advagraf viene normalmente somministrato in associazione ad altri medicinali immunosoppressivi. La dose può variare in base al regime immunosoppressivo prescelto. Il dosaggio di Advagraf deve innanzitutto essere basato sulle valutazioni dei segni clinici di rigetto e sulla tollerabilità del singolo paziente, con l'ausilio del monitoraggio del livello ematico (vedere di seguito ‘'Monitoraggio terapeutico del farmaco“). Se sono evidenti segni clinici di rigetto, deve essere presa in considerazione una modifica del regime di immunosoppressione.

Nei pazienti trapiantati di rene e fegato de novo l'AUC_0-24 di tacrolimus per Advagraf al Giorno 1 era rispettivamente il 30% e il 50% più bassa quando comparata a quella delle capsule a rilascio immediato (Prograf) a dosi equivalenti. Al Giorno 4, l'esposizione sistemica, misurata sulla base dei livelli di valle, risultava simile per entrambe le formulazioni sia per i pazienti con trapianto di rene che per quelli con trapianto di fegato. Con Advagraf, si raccomanda un accurato e frequente controllo dei livelli di valle di tacrolimus durante le prime 2 settimane dal trapianto, per assicurare un'adeguata esposizione al farmaco nell'immediato periodo post-trapianto. Dato che tacrolimus è una sostanza a bassa clearance, gli aggiustamenti verso un regime di dose di Advagraf possono richiedere diversi giorni prima che venga raggiunto lo steady state.

Per impedire il rigetto dell'organo trapiantato, occorre mantenere lo stato di immunosoppressione; di conseguenza, non è possibile stabilire un limite per la durata della terapia orale.

La terapia con Advagraf deve cominciare con una dose pari a 0,20 – 0,30 mg/kg/die somministrata una volta al giorno, al mattino. La somministrazione deve cominciare entro le 24 ore dal termine dell'intervento chirurgico.

Ipersensibilità a tacrolimus o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Ipersensibilità ad altri macrolidi.

I dati raccolti nelle donne hanno dimostrato che tacrolimus attraversa la placenta. Esiste un rischio di iperkaliemia nel neonato (ad esempio incidenza nei neonati di 7,2%, ovvero 8 su 111) che tende a normalizzarsi spontaneamente. La terapia con tacrolimus può essere presa in considerazione nelle donne in gravidanza quando non esiste nessuna alternativa più sicura e quando i benefici percepiti giustifichino il rischio potenziale per il feto. In caso di esposizione in utero, è consigliato il monitoraggio del neonato per controllare i potenziali eventi avversi di tacrolimus (in particolare effetti sui reni).

Risultati di uno studio non interventistico post-autorizzativo sulla sicurezza [EUPAS37025]
In uno studio post-autorizzativo sulla sicurezza sono state analizzate 2?905 gravidanze incluse nel registro Transplant Pregnancy Registry International (TPRI, Registro internazionale di trapianti in gravidanza) per valutare gli esiti della gravidanza in donne trattate con tacrolimus (383?gravidanze riportate prospetticamente, in particolare 247?pazienti con trapianto di rene e 136?pazienti con trapianto di fegato) e in donne trattate con altri immunosoppressori. Sulla base di dati limitati (289?gravidanze riportate prospetticamente con esposizione a tacrolimus nel primo trimestre), i risultati dello studio non hanno indicato un maggior rischio di malformazioni importanti. Tra le donne trattate con tacrolimus rispetto a quelle trattate con immunosoppressori alternativi si è osservata una prevalenza più elevata di aborto spontaneo. Tra le pazienti riceventi un trapianto di rene si è osservata anche una prevalenza più elevata di pre-eclampsia nelle donne che sono state trattate con tacrolimus. Tuttavia, nel complesso, le evidenze per trarre conclusioni sul rischio di questo tipo di esiti erano insufficienti.
Tra le pazienti riceventi un trapianto di rene e un trapianto di fegato esposte a tacrolimus, il 45%-55% dei nati vivi era prematuro, con un 75%-85% avente un peso alla nascita nella norma per l'età gestazionale. Risultati analoghi sono stati osservati per altri immunosoppressori, sebbene le conclusioni siano state ostacolate da evidenze limitate. 
Nei ratti e nei conigli tacrolimus ha causato tossicità embrio-fetale a dosi che hanno dimostrato tossicità materna (vedere paragrafo? 5.3).

I dati sull'uomo indicano che tacrolimus viene escreto nel latte materno. Poiché non si possono escludere effetti negativi sul neonato, le madri in terapia con Advagraf non devono allattare.

È stato osservato nei ratti un effetto negativo di tacrolimus sulla fertilità maschile che si è manifestato come riduzione della conta spermatica e della motilità (vedere paragrafo 5.3).

Il profilo delle reazioni avverse associate con l'impiego di immunosoppressori è spesso difficile da definire a causa della patologia di base e dell'uso concomitante di molti altri farmaci.

Le reazioni avverse più comunemente riferite (verificatesi in >10% dei pazienti) sono state tremore, insufficienza renale, stato di iperglicemia, diabete mellito, iperkaliemia, infezioni, ipertensione e insonnia.

La frequenza delle reazioni avverse è definita come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Come nel caso di altri potenti medicinali immunosoppressivi, la predisposizione ad infezioni (virali, batteriche, fungine, da protozoi) è maggiore in pazienti in trattamento con tacrolimus. Il decorso di malattie infettive preesistenti può risultare aggravato. Le infezioni possono verificarsi sia in forma generalizzata, sia in forma localizzata.
Casi di infezione da CMV, di nefropatia associata al virus BK, come casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata al virus JC sono stati riportati in pazienti trattati con immunosoppressori, Advagraf compreso.

I pazienti trattati con terapie immunosoppressive sono a maggior rischio di comparsa di neoplasie maligne. In associazione al trattamento con tacrolimus, sono stati segnalati tumori benigni e maligni, compresi disordini linfoproliferativi associati a infezioni da EBV e tumori cutanei.

comune: anemia, trombocitopenia, leucopenia, anomalie nell'ematocrito, leucocitosi

non comune: coagulopatie, pancitopenia, neutropenia, anomalie nelle prove di coagulazione e sanguinamento, microangiopatia trombotica

raro: porpora trombotica trombocitopenica, ipoprotrombinemia,

non nota: aplasia pura delle cellule della serie rossa, agranulocitosi, anemia emolitica, neutropenia febbrile

In pazienti in terapia con tacrolimus sono state osservate reazioni allergiche ed anafilattoidi (vedere paragrafo 4.4).

raro: irsutismo

molto comune: diabete mellito, iperglicemia, iperkaliemia

comune: acidosi metabolica, altre alterazioni degli elettroliti, iponatriemia, sovraccarico di liquidi, iperuricemia, ipomagnesemia, ipokaliemia, ipocalcemia, diminuzione dell'appetito, ipercolesterolemia, iperlipidemia, ipertrigliceridemia, ipofosfatemia

non comune: disidratazione, ipoglicemia, ipoproteinemia, iperfosfatemia

molto comune: insonnia

comune: stato confusionale e disorientamento, depressione, ansia, allucinazioni, disturbi mentali, umore depresso, alterazioni e turbe dell'umore, incubi

non comune: disturbi psicotici