Citarabina Accord

Per indurre la remissione nella leucemia mieloide acuta negli adulti e per altre forme di leucemie acute dell'adulto e del bambino.

Il trattamento con citarabina deve essere iniziato da, o deve svolgersi con la consultazione di un medico con particolare esperienza nel trattamento con citostatici. Possono essere date solo raccomandazioni generali poiché la leucemia acuta è quasi esclusivamente trattata con associazioni di citostatici.

Raccomandazioni sul dosaggio possono essere fatte in accordo al peso corporeo (mg/kg) o in accordo all'area di superficie corporea (BSA, mg/m²).

Le raccomandazioni posologiche possono essere convertite da quelle in termini di peso corporeo a quelle relative all'area di superficie corporea per mezzo di nomogrammi.

Il dosaggio di induzione della terapia e lo schema di trattamento variano a seconda del regime utilizzato.

a) Trattamento continuo:

I seguenti regimi di dosaggio sono stati utilizzati per il trattamento continuo nell'induzione della remissione.

i) Iniezione rapida –una dose iniziale pari a 2 mg/kg/die è adeguata. Somministrare per 10 giorni. Effettuare giornalmente i conteggi ematici. Nel caso in cui non si osservi alcun effetto antileucemico e non sia evidente alcuna tossicità, aumentare la dose a 4 mg/kg/die e mantenerla fino a quando è evidente la risposta terapeutica o la tossicità. Per quasi tutti i pazienti queste dosi possono risultare tossiche.

ii) Possono essere somministrati 0,5–1,0 mg/kg/die in infusione della durata fino a 24 ore. I risultati delle infusioni della durata di un'ora sono stati soddisfacenti per la maggior parte dei pazienti. Dopo 10 giorni, questa dose giornaliera iniziale può essere incrementata a 2 mg/kg/die a seconda della tossicità. Continuare fino alla comparsa di tossicità o fino a quando si verifica la remissione.

b) Trattamento intermittente:

I seguenti regimi di dose sono stati utilizzati per il trattamento intermittente in induzione della remissione.

i) In ciascuno dei cinque giorni consecutivi sono somministrati per via endovenosa 3-5 mg/kg/die. Dopo un periodo di riposo di 2-9 giorni, viene somministrato un ulteriore ciclo. Continuare fino alla comparsa di una risposta o di tossicità.

È stato riferito che la prima evidenza di miglioramento midollare si verifica 7-64 giorni (media di 28 giorni) dopo l'inizio della terapia.

In generale, se un paziente non manifesta né tossicità né remissione dopo un adeguato periodo di prova, è giustificato somministrare con cautela dosi più elevate. Normalmente, i pazienti hanno dimostrato di tollerare dosi più elevate quando somministrate mediante iniezione endovenosa rapida, rispetto all'infusione lenta. Questa differenza è dovuta al rapido metabolismo della citarabina e alla conseguente breve durata d'azione della dose elevata.

ii) Citarabina 100-200 mg/m²/24 ore è stata utilizzata come infusione continua per 5-7 giorni da sola o in associazione con altri agenti citostatici compresa, per esempio, un'antraciclina. Cicli addizionali possono essere somministrati a intervalli di 2-4 settimane, fino al raggiungimento della remissione o di tossicità non tollerabile.

Il dosaggio di mantenimento e lo schema variano a seconda del regime utilizzato.

I seguenti regimi di dosaggio sono stati utilizzati per il trattamento continuo nell'induzione della remissione.

i) Le remissioni, che sono state indotte dalla citarabina o da altri medicinali, possono essere mantenute mediante iniezione endovenosa o sottocutanea di 1 mg/kg una o due volte alla settimana.

ii) Citarabina è stata somministrata anche in dosi di 100-200 mg/m², come infusione continua per 5 giorni ad intervalli mensili come monoterapia o in associazione con altri citostatici.

Citarabina è somministrata a 2-3 g/m² sotto stretto controllo medico, in monoterapia o in associazione con altri citostatici, come infusione endovenosa, per 1-3 ore ogni 12 ore per 2-6 giorni (totale di 12 dosi per ciclo). Non deve essere superata una dose totale di trattamento di 36 g/m². La frequenza di cicli di trattamento dipende dalla risposta al trattamento e dalla tossicità ematologica e non ematologica. Fare riferimento anche alle precauzioni per i requisiti di interruzione del trattamento.

Non è stata stabilita la sicurezza negli infanti.

Pazienti con compromissione della funzione epatica o renale: il dosaggio deve essere ridotto.

La citarabina può essere dializzata. Quindi la citarabina non deve essere somministrata immediatamente prima o dopo una dialisi.

La terapia con dosaggio elevato nei pazienti di età superiore ai 60 anni deve essere somministrata solo dopo un'attenta valutazione rischio beneficio.

Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere il paragrafo 6.6.

Citarabina iniettabile è intesa per infusione o iniezione endovenosa o iniezione sottocutanea.

L'iniezione sottocutanea è generalmente ben tollerata, e può essere raccomandata quando viene utilizzata nella terapia di mantenimento.

Citarabina 100 mg/ml non deve essere somministrata per via intratecale.

Ipersensibilità alla citarabina o ad uno qualsiasi degli eccipienti di citarabina iniettabile.

Anemia, leucopenia e trombocitopenia di eziologia non maligna (ad esempio aplasia del midollo osseo), salvo nei casi in cui il medico ritenga che questa terapia sia la migliore alternativa per il paziente.

Encefalopatie degenerative e tossiche, soprattutto dopo l'uso di metotrexato o il trattamento con radiazioni ionizzanti.

La citarabina è nota avere azione teratogena in alcune specie animali. L'uso di citara bina in donne in gravidanza, o che possono diventarlo, deve essere effettuato soltanto dopo aver preso in considerazione i potenziali benefici e rischi. Le donne devono fare uso di metodi anticoncezionali efficaci durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo il trattamento.

Questo medicinale non deve essere normalmente somministrato a pazienti che sono in gravidanza o alle madri che allattano al seno.

Gli studi di fertilità, per valutare la tossicità riproduttiva di citarabina non sono stati condotti. L'inibizione delle gonadi, con conseguente amenorrea o azoospermia, può verificarsi nei pazienti che assumono citarabina, specialmente in associazione con gli agenti alchilanti. In generale, questi effetti sembrano essere correlati alla dose e durata della terapia e possono essere irreversibili (vedere paragrafo 4.8). Dato che citarabina ha un potenziale mutageno che può provocare un danno cromosomico negli spermatozoi umani, i maschi sottoposti a trattamento con citarabina e le loro partner devono essere avvertiti di usare un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento e fino a sei mesi dopo il trattamento.

I seguenti eventi avversi sono stati segnalati in associazione con la terapia con citarabina:

Le frequenze sono definite utilizzando la seguente convenzione:

Molto comune (≥1/10)

Comune (≥1/100,<1/10)

Non comune (≥1/1.000,<1/100)

Raro (≥1/10.000,<1/1.000)

Molto raro (<1/10.000)

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Gli effetti indesiderati causati dalla citarabina sono dose-dipendenti. I più comuni sono effetti indesiderati gastrointestinali. La citarabina è tossica per il midollo osseo e provoca effetti indesiderati ematologici.

Infezioni e infestazioni:

Non comune: Sepsi (immunosoppressione), cellulite nel sito di iniezione

Non nota: Polmonite, ascesso epatico

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi):

Non comune: Lentigo

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Comune: Anemia, megaloblastosi, leucopenia, trombocitopenia.

Non nota: Reticolocitopenia.

La gravità di queste reazioni è dipendente dalla dose e dallo schema posologico. Possono presentarsi variazioni della morfologia delle cellule del midollo osseo e degli strisci periferici.

Disturbi del sistema immunitario:

Non comune: Anafilassi.

Non nota: Edema allergico.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione:

Comune: Anoressia, iperuricemia.

Patologie del sistema nervoso:

Comune: A dosi elevate, influenza cerebellare o cerebrale con deterioramento del livello di coscienza, disartria, nistagmo.

Non comune: Cefalea, neuropatia periferica

Non nota: Neurotossicità, neuriti, capogiri

Patologie dell'occhio:

Comune: Congiuntivite emorragica reversibile (fotofobia, bruciore, disturbo visivo, aumentata lacrimazione), cheratite.

Non nota: Congiuntivite (può essere associata a rash).

Patologie cardiache:

Non comune: Pericardite.

Molto raro: Aritmia.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:

Non comune: Polmonite, dispnea, mal di gola.

Patologie gastrointestinali:

Comune: Disfagia, dolore addominale, nausea, vomito, diarrea, infiammazione o ulcerazione orale/ anale.

Non comune: Esofagite, ulcerazione esofagea, pneumatosi cistoide intestinale, colite necrotizzante, peritonite.

Non nota: Pancreatite.

Patologie epatobiliari:

Comune: Effetti reversibili sul fegato con aumento dei livelli enzimatici.

Non comune: Ittero.

Non nota: Disfunzione epatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Comune: Effetti indesiderati reversibili alla pelle, come eritema, dermatite bollosa, orticaria, vasculite, alopecia.

Non comune: Ulcerazione cutanea, prurito

Non nota: Efelidi, rash cutaneo, sindrome eritrodisestesia palmo-plantare.

Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo:

Patologie renali e urinarie:

Comune: Compromissione renale, ritenzione urinaria.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Comune: Febbre, tromboflebite nella sede di iniezione.

Non comune: Dolore toracico.

Sindrome da citarabina (Ara-C) (Effetto immunoallergico):

6-12 ore dopo l'inizio della terapia possono verificarsi febbre, mialgia, dolore osseo, occasionalmente dolore toracico, esantema, congiuntivite e nausea. Si può considerare la somministrazione di corticosteroidi come profilassi e terapia. Se i corticosteroidi sono efficaci, è possibile continuare la terapia con la citarabina.

Effetti indesiderati dovuti ad un trattamento con dosi elevate di citarabina, oltre a quelli visti con dosi convenzionali includono:

Tossicità ematologica:

Infezioni ed infestazioni: Sepsi, ascesso epatico.

Patologie del sistema nervoso:

In seguito al trattamento con citarabina a dosi elevate, nell'8-37% dei pazienti trattati si manifestano sintomi di disfunzioni cerebrale o cerebellare, come alterazioni della personalità, lucidità alterata, disartria, atassia, tremore, nistagmo, cefalea, confusione, sonnolenza, capogiri, coma, convulsioni, ecc. In seguito a terapia con dosi elevate sono state anche segnalate neuropatie periferiche motorie e sensorie. L'incidenza negli anziani (>55 anni) può essere superiore. Altri fattori predisponenti sono la compromissione della funzionalità epatica e renale, il precedente trattamento del SNC (ad es. radioterapia) e l'abuso di alcol. Nella maggior parte dei casi le alterazioni a carico del SNC sono reversibili.

Il rischio di tossicità a carico del SNC aumenta se il trattamento con citarabina – somministrato ad alte dosi per via endovenosa – è associato con un altro trattamento tossico per il SNC, come la radioterapia o ad alte dosi.

Tossicità corneale e congiuntivale:

Sono state descritte lesioni della cornea e congiuntiviti emorragiche. Questi fenomeni possono essere prevenuti o ridotti instillando corticosteroidi in gocce oculari.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: rash cutaneo che induce desquamazione, alopecia.

Infezioni virali, batteriche, micotiche, parassitiche o saprofitiche, a qualsiasi localizzazione corporea, possono essere associate all'uso di citarabina da sola o in combinazione con altri agenti immunosoppressivi, in seguito alla somministrazione di dosi che influenzano l'immunità cellulare o umorale. Queste infezioni possono essere lievi, ma anche gravi.

È stata descritta una sindrome da citarabina. È caratterizzata da febbre, mialgia, dolore osseo, occasionalmente dolore toracico, rash maculopapulare, congiuntivite e malessere. Usualmente si manifesta dopo 6-12 ore dalla somministrazione del medicinale. La somministrazione di corticosteroidi è risultata efficace nel trattamento o nella prevenzione di questa sindrome. Se i sintomi della sindrome sono sufficientemente gravi da richiedere trattamento, dovrebbe essere previsto sia l'impiego dei corticosteroidi che la continuazione della terapia con citarabina.

Patologie gastrointestinali:

Particolarmente nel trattamento con dosi elevate di citarabina, oltre ai sintomi comuni, possono verificarsi reazioni più gravi. Sono state segnalate perforazione o necrosi intestinale con ileo e peritonite.

Dopo la terapia a dosi elevate sono stati osservati ascessi epatici, epatomegalia, sindrome di Budd-Chiari (trombosi venosa epatica) e pancreatite.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:

Possono svilupparsi segni clinici simili a quelli presenti nell'edema polmonare/nella ARDS, soprattutto nella terapia a dosi elevate. La reazione è probabilmente causata da una lesione capillare alveolare. È difficile effettuare una valutazione della frequenza (indicata pari a 10-26% in diverse pubblicazioni), perché in genere i pazienti hanno una ricaduta, dove altri fattori possono contribuire a questa reazione.

Altri:

Dopo la terapia con citarabina, sono state segnalate cardiomiopatia e rabdomiolisi. È stato segnalato un caso di anafilassi che ha portato ad arresto cardiopolmonare per il quale è stata necessaria la rianimazione. Questo evento si è verificato subito dopo la somministrazione endovenosa di citarabina.

Gli effetti indesiderati gastrointestinali sono ridotti se la citarabina viene somministrata come infusione. Si raccomanda l'uso di glucocorticoidi locali quale profilassi della congiuntivite emorragica.

Amenorrea e azospermia (vedere paragrafo 4.6)

L'uso intratecale di citarabina non è raccomandato; tuttavia, con questo tipo di uso sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati. Reazioni sistemiche previste: mielosoppressione, nausea, vomito. Occasionalmente, è stata riferita grave mielotossicità persino con conseguente quadriplegia e paralisi, encefalopatia necrotizzante, cecità e altre neurotossicità isolate.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.

Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema di segnalazione all'indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.