Conferoport

Profilassi del rigetto del trapianto nei pazienti adulti riceventi trapianto allogenico di rene o di fegato.

Trattamento del rigetto allogenico resistente al trattamento con altri immunosoppressori nei pazienti adulti.

Conferoport è una formulazione orale di tacrolimus in dose unica giornaliera. La terapia con Conferoport richiede un attento monitoraggio da parte di personale adeguatamente qualificato ed attrezzato. La prescrizione del medicinale, così come le modifiche della terapia immunosoppressiva in corso, deve essere effettuata soltanto da medici con esperienza nella gestione della terapia immunosoppressiva e del paziente trapiantato.

Le diverse formulazioni orali di tacrolimus non devono esser sostituite senza supervisione clinica. Lo scambio involontario, non intenzionale o senza supervisione tra le diverse formulazioni orali di tacrolimus con diverse caratteristiche di rilascio è pericoloso. Ciò può portare al rigetto dell'organo o ad un aumento dell'incidenza delle reazioni avverse, compresa una scarsa o un'eccessiva immunosoppressione, effetti dovuti a differenze clinicamente rilevanti nell'esposizione sistemica a tacrolimus. I pazienti devono essere mantenuti in terapia con una sola formulazione di tacrolimus con il corrispondente regime di dosaggio giornaliero; cambi nella formulazione o nel regime devono essere effettuati solo sotto la stretta supervisione di uno specialista in trapianti (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Dopo il passaggio a una qualsiasi formulazione alternativa, deve essere effettuato un monitoraggio terapeutico del medicinale e devono essere effettuati aggiustamenti di dose per assicurare che sia mantenuta l'esposizione sistemica a tacrolimus.

Le dosi iniziali raccomandate presentate qui di seguito devono servire soltanto come indicazione generale. Nella fase iniziale del periodo post-operatorio Conferoport viene di routine somministrato in associazione ad altri medicinali immunosoppressivi. La dose può variare in base al regime immunosoppressivo prescelto. Il dosaggio di Conferoport deve innanzitutto essere basato sulle valutazioni dei segni clinici del rigetto e sulla tollerabilità del singolo paziente con l'ausilio del monitoraggio del livello ematico (vedere di seguito “Monitoraggio terapeutico del medicinale“). Se ci sono evidenti segni clinici di rigetto, deve essere presa in considerazione una modifica del regime di immunosoppressione.

Nei pazienti trapiantati di rene e fegato de novo l'AUC_0-24 di tacrolimus per tacrolimus a rilascio prolungato al Giorno 1 era rispettivamente il 30% e il 50% più bassa, quando comparata a quella delle capsule di tacrolimus a rilascio immediato a dosi equivalenti. Al Giorno 4, l'esposizione sistemica misurata sulla base dei livelli di valle è simile per entrambe le formulazioni sia per i pazienti con trapianto di rene sia per quelli con trapianto di fegato. Con Conferoport si raccomanda un accurato e frequente monitoraggio dei livelli di valle di tacrolimus durante le prime 2 settimane dal trapianto, per assicurare un'adeguata esposizione al medicinale nell'immediato periodo post-trapianto. Dato che tacrolimus è una sostanza a bassa clearance, gli aggiustamenti verso un regime di dose di Conferoport possono richiedere diversi giorni prima che venga raggiunto lo steady state.

Per impedire il rigetto dell'organo trapiantato, occorre mantenere lo stato di immunosoppressione; di conseguenza, non è possibile stabilire un limite per la durata della terapia orale.

La terapia con Conferoport deve cominciare con una dose pari a 0,20 – 0,30 mg/kg/die somministrata una volta al giorno al mattino. La somministrazione deve cominciare entro le 24 ore dal termine dell'intervento chirurgico.

Le dosi di Conferoport vengono generalmente ridotte nel periodo post-trapianto. È possibile in alcuni casi sospendere le terapie immunosoppressive concomitanti fino alla monoterapia con Conferoport. I cambiamenti clinici del paziente nel periodo post-trapianto possono modificare la farmacocinetica di tacrolimus con la necessità di ulteriori aggiustamenti posologici.

La terapia con Conferoport deve cominciare con una dose pari a 0,10 – 0,20 mg/kg/die somministrata una volta al giorno al mattino. La somministrazione deve cominciare circa 12 – 18 ore dopo il termine dell'intervento chirurgico. Le dosi di Conferoport sono generalmente ridotte nel periodo post-trapianto. È possibile in alcuni casi sospendere le terapie immunosoppressive concomitanti fino alla monoterapia con Conferoport. I miglioramenti clinici del paziente nel periodo post-trapianto possono modificare la farmacocinetica di tacrolimus con la necessità di ulteriori aggiustamenti posologici.

I pazienti sottoposti a trapianto allogenico in terapia con un dosaggio di tacrolimus a rilascio immediato due volte al giorno, che richiedono il passaggio a Conferoport una volta al giorno, devono essere convertiti su una base di dose giornaliera totale di 1:1 (mg:mg). Conferoport deve essere somministrato al mattino.

In pazienti stabilizzati convertiti da tacrolimus a rilascio immediato (due volte al giorno) a tacrolimus a rilascio prolungato (una volta al giorno) sulla base di dose giornaliera totale di 1:1 (mg:mg), l'esposizione sistemica a tacrolimus (AUC_0-24) per tacrolimus a rilascio prolungato era approssimativamente il 10% inferiore a quella di tacrolimus a rilascio immediato. La relazione tra i livelli di valle di tacrolimus (C24) e l'esposizione sistemica (AUC_0-24) per tacrolimus a rilascio prolungato è simile a quella di tacrolimus a rilascio immediato. Se si vuole eseguire un passaggio da tacrolimus a rilascio immediato a Conferoport, i livelli di valle di tacrolimus devono essere misurati prima del trasferimento stesso ed entro le prime 2 settimane successive. Dopo la conversione, i livelli di valle di tacrolimus devono essere monitorati e, se necessario, devono essere effettuati degli aggiustamenti posologici per mantenere la medesima esposizione sistemica. Devono essere effettuati aggiustamenti della dose per assicurare che venga mantenuta un'esposizione sistemica simile.

Occorre prestare particolare attenzione prima di convertire i pazienti in terapia con ciclosporina alla terapia con tacrolimus (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). La somministrazione combinata di ciclosporina e tacrolimus non è consigliata. La terapia a base di Conferoport deve essere iniziata soltanto dopo aver considerato le concentrazioni ematiche di ciclosporina e le condizioni cliniche del paziente. In presenza di elevati livelli ematici di ciclosporina, la somministrazione deve essere ritardata. In pratica, la terapia a base di tacrolimus è iniziata 12 - 24 ore dopo l'interruzione della ciclosporina. Il controllo dei livelli ematici di ciclosporina deve proseguire anche dopo il passaggio alla nuova terapia dal momento che la clearance della ciclosporina può esserne influenzata.

Per controllare eventuali episodi di rigetto, sono stati utilizzati l'aumento del dosaggio di tacrolimus, l'associazione di terapie supplementari a base di corticosteroidi e l'introduzione di brevi cicli di trattamento con anticorpi mono-/policlonali. La comparsa di segni di tossicità quali reazioni avverse gravi (vedere paragrafo 4.8) può rendere necessaria la diminuzione della dose di Conferoport.

Per il passaggio da altri immunosoppressori a Conferoport una volta al giorno, la terapia deve cominciare con la dose iniziale per via orale raccomandata per la profilassi del rigetto del trapianto rispettivamente per il trapianto di rene e di fegato.

In pazienti adulti convertiti a Conferoport, deve essere somministrata una dose iniziale per via orale pari a 0,15 mg/kg/die una volta al giorno al mattino.

Nonostante non ci sia esperienza clinica con tacrolimus a rilascio prolungato in pazienti sottoposti a trapianto di polmone, di pancreas o di intestino, tacrolimus a rilascio immediato è stato utilizzato in pazienti sottoposti a trapianto di polmone a una dose iniziale per via orale pari a 0,10 – 0,15 mg/kg/die, in pazienti sottoposti a trapianto di pancreas a una dose iniziale per via orale pari a 0,2 mg/kg/die e in pazienti sottoposti a trapianto di intestino a una dose iniziale per via orale pari a 0,3 mg/kg/die.

La dose deve essere principalmente basata sulla valutazione clinica del rigetto e sulla tollerabilità di ogni singolo paziente con l'aiuto del monitoraggio dei livelli di valle di tacrolimus nel sangue intero.

Come aiuto per ottimizzare il dosaggio, sono disponibili vari test immunologici per determinare i livelli di tacrolimus nel sangue intero. Il confronto dei livelli ematici del singolo paziente con quelli pubblicati in letteratura deve essere fatto con attenzione e conoscenza del metodo d'analisi utilizzato. Nella pratica clinica attuale, i livelli ematici sono determinati con immunodosaggio su sangue intero. La relazione tra i livelli di valle di tacrolimus (C24) e l'esposizione sistemica (AUC_0-24) è simile tra le capsule di tacrolimus a rilascio prolungato e tacrolimus a rilascio immediato.

I livelli ematici di valle di tacrolimus devono essere monitorati nel periodo post-trapianto. I livelli ematici di valle di tacrolimus devono essere rilevati dopo 24 ore circa dall'ultima somministrazione di Conferoport, appena prima della somministrazione successiva. Si raccomanda un frequente monitoraggio dei livelli di valle nelle prime due settimane post-trapianto, seguito da controlli periodici durante la terapia di mantenimento. I livelli ematici di valle di tacrolimus devono essere monitorati costantemente anche in seguito alla conversione da tacrolimus a rilascio immediato a Conferoport, ad aggiustamenti della dose, a cambiamenti nel regime immunosoppressivo, o a co-somministrazione di sostanze che possono alterare le concentrazioni di tacrolimus nel sangue intero (vedere paragrafo 4.5). La frequenza del monitoraggio dei livelli ematici si deve basare sulle esigenze cliniche. Poiché tacrolimus è un principio attivo con bassa clearance, i successivi aggiustamenti al regime posologico di Conferoport possono richiedere diversi giorni prima che sia raggiunto lo steady state prefissato.

I dati derivanti dagli studi clinici suggeriscono che la maggior parte dei pazienti può essere trattata con successo quando le concentrazioni ematiche di valle di tacrolimus vengono mantenute sotto i 20 ng/ml. È necessario considerare le condizioni cliniche del paziente quando si interpretano le concentrazioni ematiche. Nella pratica clinica, nell'immediato periodo post-trapianto i livelli ematici di valle sono generalmente compresi nell'intervallo tra i 5 - 20 ng/ml nei pazienti trapiantati di fegato, e nell'intervallo tra i 10 - 20 ng/ml nei pazienti trapiantati di rene e di cuore. Successivamente durante la terapia di mantenimento, le concentrazioni ematiche sono state generalmente comprese nell'intervallo tra i 5 - 15 ng/ml nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato, rene e cuore.

Nei pazienti con grave compromissione epatica può rendersi necessaria una riduzione della dose per mantenere i livelli ematici di valle di tacrolimus nei limiti raccomandati.

Poiché la farmacocinetica di tacrolimus non è influenzata dalla funzionalità renale (vedere paragrafo 5.2), non è necessario un aggiustamento della dose. Tuttavia, a causa del potenziale nefrotossico di tacrolimus si raccomanda un attento monitoraggio della funzionalità renale (incluse valutazioni periodiche della creatinina sierica, il calcolo della clearance della creatinina e il controllo della diuresi).

Rispetto ai caucasici, i pazienti neri possono richiedere dosi più alte di tacrolimus per raggiungere livelli di valle simili.

Non è stato evidenziato che pazienti maschi e femmine richiedano dosi differenti per raggiungere livelli di valle simili.

Attualmente i dati disponibili non suggeriscono la necessità di aggiustamenti posologici nella popolazione anziana.

La sicurezza e l'efficacia di Conferoport nei bambini di età inferiore ai 18 anni non sono state ancora stabilite.

I dati disponibili sono limitati ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Conferoport è una formulazione orale di tacrolimus in dose unica giornaliera. Si consiglia di somministrare la dose orale quotidiana di Conferoport una volta al giorno al mattino.

Le capsule rigide a rilascio prolungato di Conferoport devono essere assunte immediatamente dopo la rimozione dal blister. I pazienti devono essere avvertiti di non ingerire l'essiccante. Le capsule devono essere assunte intere con un liquido (preferibilmente acqua). Per raggiungere un assorbimento ottimale, generalmente Conferoport deve essere assunto a stomaco vuoto o almeno 1 ora prima oppure 2–3 ore dopo i pasti (vedere paragrafo 5.2). Una dose del mattino dimenticata deve essere assunta il prima possibile lo stesso giorno. Non si deve assumere una dose doppia il mattino successivo.

Nei pazienti che non sono in grado di assumere medicinali per via orale nel periodo immediatamente successivo al trapianto, la terapia con tacrolimus può essere cominciata per via endovenosa a una dose di circa 1/5 di quella orale raccomandata per l'indicazione corrispondente. Pertanto, sono disponibili le formulazioni di tacrolimus per via endovenosa.

Ipersensibilità al principio attivo, soia, arachidi o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Ipersensibilità ad altri macrolidi.

I dati nell'uomo hanno dimostrato che tacrolimus attraversa la placenta. I limitati dati disponibili in pazienti sottoposte a trapianto d'organo dimostrano che non c'è evidenza di un aumentato rischio di reazioni avverse sul decorso e sull'esito della gravidanza durante il trattamento con tacrolimus rispetto ad altri medicinali immunosoppressivi. Sono comunque stati riportati casi di aborto spontaneo. Non sono disponibili, ad oggi, ulteriori dati epidemiologici di rilievo. La terapia con tacrolimus può essere presa in considerazione nelle donne in gravidanza quando non esiste nessuna alternativa più sicura e quando i benefici percepiti giustifichino il rischio potenziale per il feto. In caso di esposizione in utero, è consigliato il monitoraggio del neonato per controllare i potenziali eventi avversi di tacrolimus (in particolare effetti sui reni). Esiste un rischio di parto prematuro (<37 settimana) (incidenza 66 su 123 nascite, cioè del 53,7%; tuttavia, i dati dimostrano che la maggior parte dei neonati presenta un peso alla nascita nella norma, in relazione all'età gestazionale) come anche di iperkaliemia nel neonato (incidenza 8 su 111 neonati, cioè del 7,2%), la quale comunque si normalizza spontaneamente.

Nei ratti e nei conigli, tacrolimus ha causato tossicità embrionale a dosi che hanno dimostrato tossicità materna (vedere paragrafo 5.3).

I dati sull'uomo indicano che tacrolimus viene escreto nel latte materno. Poiché non si possono escludere effetti negativi sul neonato, le madri in terapia con Conferoport non devono allattare al seno.

È stato osservato nei ratti un effetto negativo di tacrolimus sulla fertilità maschile che si è manifestato come riduzione della conta spermatica e della motilità (vedere paragrafo 5.3).