Daurismo 100 mg 30 compresse rivestite con film

Daurismo è indicato, in associazione a citarabina a basse dosi, per il trattamento della leucemia mieloide acuta (LMA) di nuova diagnosi de novo oppure secondaria, in pazienti adulti non candidabili alla chemioterapia di induzione standard.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

In uno studio randomizzato (Studio 1) condotto su pazienti con LMA e SMD (sindrome mielodisplastica) ad alto rischio, trattati con Daurismo e citarabina a basse dosi rispetto a citarabina a basse dosi in monoterapia, è stato segnalato il QT dell'ECG prolungato di grado 3/4 nel 3,5% dei pazienti trattati con Daurismo e citarabina a basse dosi, rispetto al 2,4% dei pazienti trattati con citarabina a basse dosi in monoterapia.

Prima dell'inizio del trattamento con Daurismo, devono essere controllati gli elettroliti, almeno una volta alla settimana per il primo mese e, successivamente, una volta al mese per tutta la durata della terapia. Le alterazioni elettrolitiche devono essere corrette.

L'assunzione concomitante di altri medicinali deve essere valutata. Devono essere prese in considerazione alternative ai medicinali che hanno effetti noti sull'intervallo QT prolungato e/o sono potenziali forti inibitori del CYP3A4.

Gli ECG devono essere monitorati prima dell'inizio del trattamento con Daurismo e, successivamente, circa una settimana dopo l'inizio del trattamento e una volta al mese, per i successivi due mesi, per valutare l'intervallo QTc prolungato. Nei pazienti con sindrome congenita del QT lungo, insufficienza cardiaca congestizia, alterazioni elettrolitiche o in coloro che assumono medicinali con effetti noti di intervallo QT prolungato, si raccomanda un monitoraggio mediante ECG più frequente. In presenza di anomalie, l'ECG deve essere ripetuto. Le anomalie devono essere gestite tempestivamente e devono essere considerate modifiche del dosaggio (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

Nello Studio 1, sono stati osservati spasmi muscolari nel 22,6% dei pazienti trattati con Daurismo e con citarabina a basse dosi rispetto al 4,8% dei pazienti trattati con citarabina a basse dosi in monoterapia.

Tutti i pazienti che iniziano la terapia con Daurismo devono essere informati del rischio di eventi avversi a carico dei muscoli. Devono essere istruiti a riferire immediatamente qualsiasi tipo di dolore, dolorabilità o debolezza muscolare non spiegabili, che si verificano durante il trattamento con Daurismo o se i sintomi persistono dopo la sospensione del trattamento.

Prima di iniziare il trattamento con Daurismo, devono essere determinati i livelli sierici di CK e, successivamente, secondo le indicazioni cliniche (ad es., se sono stati riferiti segni e sintomi muscolari). Si raccomanda di gestire un eventuale incremento di alto grado dei livelli di CK sulla base all'attuale pratica medica standard e secondo le appropriate linee guida su tale trattamento. Attenersi alle raccomandazioni su modifica o gestione del dosaggio (vedere paragrafo 4.2).

I pazienti con compromissione renale preesistente o fattori di rischio per disfunzione renale devono essere attentamente monitorati. Prima dell'inizio della terapia con Daurismo deve essere valutata la funzionalità renale e, successivamente, almeno una volta alla settimana per il primo mese di terapia. Elettroliti e funzionalità renale devono essere monitorati una volta al mese per tutta la durata della terapia (vedere paragrafo 4.2).

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è essenzialmente “senza sodio“.

In vitro, CYP3A4 è responsabile della maggior parte della deplezione di glasdegib e contribuisce alla formazione di altri metaboliti ossidativi minori, mentre invece CYP2C8 e UGT1A9 svolgono un ruolo secondario nel metabolismo di glasdegib.

In soggetti sani, il ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, alla dose di 400 mg una volta al giorno per 7 giorni ha aumentato l'area sotto la curva (AUC_inf) media di ~2,4 volte e la concentrazione plasmatica massima (C_max) del 40% di una singola dose orale di 200 mg di glasdegib. Si raccomanda cautela nella somministrazione concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 (ad es., boceprevir, cobicistat, conivaptan, itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, telaprevir, troleandomicina, voriconazolo, ritonavir, pompelmo o succo di pompelmo), poiché può verificarsi un aumento della concentrazione plasmatica di glasdegib. Se possibile, si consiglia un medicinale concomitante alternativo che non abbia o abbia un potenziale minimo di inibizione del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.4).

In condizioni di digiuno, la somministrazione concomitante di una singola dose di glasdegib da 100 mg con dosi multiple dell'inibitore di pompa protonica (PPI) rabeprazolo, non ha comportato variazioni nell'esposizione plasmatica di glasdegib (rapporto AUC_inf: 100,6%). È consentita la somministrazione concomitante di glasdegib con agenti antiacidi (inclusi PPI, antagonisti del recettore H₂ e antiacidi che agiscono a livello locale).

In soggetti sani, la rifampicina, un potente induttore del CYP3A4, somministrata alla dose di 600 mg una volta al giorno per 11 giorni, ha ridotto l'AUC_inf media del 70% e la C_max del 35% di una singola dose di 100 mg di glasdegib. Deve essere evitata l'assunzione concomitante con potenti induttori del CYP3A4 (ad es., rifampicina, carbamazepina, enzalutamide, mitotano, fenitoina ed erba di San Giovanni), poiché è probabile che si riducano le concentrazioni plasmatiche di glasdegib.

Le simulazioni che usano modelli di farmacocinetica su base fisiologica suggeriscono che la somministrazione concomitante di efavirenz (un induttore moderato del CYP3A4) con glasdegib ha ridotto l'AUC_inf di glasdegib del 55% e la sua C_max del 25%. L'assunzione concomitante di induttori moderati del CYP3A4 (ad es., bosentan, efavirenz, etravirina, modafinil, nafcillina) deve essere evitata poiché possono anch'essi ridurre le concentrazioni plasmatiche di glasdegib (vedere paragrafo 4.4). Se non è possibile evitare l'assunzione concomitante di induttori moderati del CYP3A4, la dose di Daurismo deve essere aumentata (vedere paragrafo 4.2).

Glasdegib può prolungare l'intervallo QT. Pertanto, deve essere attentamente valutata l'assunzione concomitante di glasdegib con altri medicinali noti per il loro effetto di prolungare l'intervallo QT o di indurre la torsione di punta (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Studi in vitro hanno indicato che glasdegib, a concentrazioni clinicamente rilevanti, può avere il potenziale di inibire il trasporto mediato dalla glicoproteina-P (P-gp, tratto gastrointestinale [GI]) e dalla proteina di resistenza del cancro della mammella (breast cancer resistance protein, BCRP, sistemica e nel tratto gastrointestinale). Pertanto, i substrati della P-gp con ristretto indice terapeutico (ad es., digossina) o della BCRP devono essere usati con cautela in associazione a glasdegib.

Studi in vitro hanno indicato che glasdegib, a concentrazioni clinicamente rilevanti, può avere il potenziale di inibire (MATE)1 e MATE2K.

Non esiste un antidoto specifico per Daurismo. La gestione del sovradosaggio di Daurismo deve consistere nel trattamento sintomatico e nel monitoraggio mediante ECG.

In studi clinici, glasdegib è stato somministrato fino a una dose di 640 mg/die. Le tossicità dose-limitanti segnalate sono state nausea, vomito, disidratazione, ipotensione, stanchezza, capogiri, ipossia, versamento della pleura ed edema periferico.

Se Daurismo viene somministrato a donne in età fertile, queste devono essere informate della necessità di evitare una gravidanza. Prima di iniziare il trattamento, le pazienti in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza. Se la paziente inizia una gravidanza durante l'assunzione di Daurismo, deve essere informata dei potenziali rischi per il feto.

Sulla base del meccanismo d'azione e dei risultati degli studi sullo sviluppo embrio-fetale negli animali, Daurismo può provocare danni al feto, quando somministrato a donne in stato di gravidanza. Le donne in età fertile che assumono il medicinale devono adottare sempre misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Daurismo e per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose. Se durante il trattamento con Daurismo, o nei 30 giorni successivi all'ultima dose, una paziente inizia una gravidanza o sospetta una gravidanza, deve informare immediatamente il proprio medico (vedere paragrafo 4.4).

Glasdegib può essere presente nel liquido seminale. I pazienti di sesso maschile non devono donare il liquido seminale durante il trattamento con Daurismo e per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose. Durante il trattamento con Daurismo e per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose, gli uomini con partner di sesso femminile devono essere informati del potenziale rischio di esposizione attraverso il liquido seminale, nonché della necessità di usare sempre misure contraccettive efficaci, incluso il preservativo (con spermicida, se disponibile), anche in seguito a vasectomia, per evitare l'esposizione di una partner in gravidanza o in età fertile. I pazienti di sesso maschile devono informare immediatamente il proprio medico se la loro partner inizia una gravidanza durante il trattamento con Daurismo o nei 30 giorni successivi all'ultima dose (vedere paragrafo 4.4).

Non esistono dati relativi all'uso di Daurismo in donne in gravidanza. Sulla base del meccanismo d'azione e dei risultati conseguiti negli studi di tossicità dello sviluppo embrio-fetale negli animali, glasdegib può provocare danni al feto se somministrato a donne in gravidanza (vedere paragrafo 5.3). Daurismo non deve essere usato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usino adeguate misure contraccettive (vedere paragrafo 4.4).

Non sono stati condotti studi sull'uomo per valutare l'effetto di glasdegib sulla produzione di latte, la sua presenza nel latte materno o i suoi effetti nel bambino allattato al seno. Non è noto se glasdegib e i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Dato il potenziale di gravi reazioni avverse da glasdegib nei bambini allattati con latte materno, si raccomanda di non allattare al seno durante il trattamento con Daurismo e per almeno una settimana dopo l'ultima dose (vedere paragrafo 5.3).

Sulla base dei risultati preclinici di sicurezza, glasdegib potrebbe compromettere la fertilità maschile. Prima di iniziare il trattamento con Daurismo, gli uomini dovranno informarsi su come preservare la fertilità in modo efficace. Sulla base del suo meccanismo d'azione, Daurismo può compromettere la fertilità femminile (vedere paragrafo 5.3).

Daurismo altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, i pazienti che durante l'assunzione di Daurismo manifestassero stanchezza o altri sintomi (ad es., crampi muscolari, dolore, nausea) che influiscono sulla capacità di reagire normalmente, devono prestare attenzione nella guida di veicoli o nell'uso di macchinari.

Ogni compressa rivestita con film contiene glasdegib maleato equivalente a 25 mg di glasdegib.

Ogni compressa rivestita con film contiene 1,3 mg di lattosio monoidrato.

Ogni compressa rivestita con film contiene glasdegib maleato equivalente a 100 mg di glasdegib.

Ogni compressa rivestita con film contiene 5,0 mg di lattosio monoidrato.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Sodio amido glicolato

Cellulosa microcristallina (E460(i))

Calcio fosfato dibasico (anidro) (E341ii)

Magnesio stearato (E470b)

Lattosio monoidrato

Ipromellosa (E464)

Titanio diossido (E171)

Macrogol (E1521)

Triacetina (E1518)

Ferro ossido giallo (E172)

Ferro ossido rosso (E172) (solo compresse da 100 mg)

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Blister in PVC (polivinilcloruro) sigillato con un foglio di alluminio contenente 10 compresse rivestite con film o flacone in polietilene ad alta densità (HDPE) con chiusura in polipropilene contenente 30 o 60 compresse rivestite con film.

Una scatola contiene 60 compresse rivestite con film in 6 blister.

Una scatola contiene 60 compresse rivestite con film in un flacone in HDPE.

Una scatola contiene 30 compresse rivestite con film in 3 blister.

Una scatola contiene 30 compresse rivestite con film in un flacone in HDPE.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.