Tacni

Profilassi del rigetto del trapianto nei pazienti riceventi trapianto allogenico di fegato, rene o cuore.

Trattamento del rigetto allogenico resistente al trattamento con altri medicinali immunosoppressivi.

La terapia con Tacni richiede un attento monitoraggio da parte di personale adeguatamente qualificato e attrezzato.

La prescrizione del medicinale, così come le modifiche della terapia immunosoppressiva in corso, devono essere effettuate soltanto da medici con esperienza nella terapia immunosoppressiva e nella gestione dei pazienti trapiantati.

Lo scambio involontario, non intenzionale o senza supervisione tra le formulazioni a rilascio immediato o a rilascio prolungato di tacrolimus è pericoloso. Ciò può portare al rigetto dell'organo o a un aumento dell'incidenza degli effetti indesiderati, compresa una scarsa o eccessiva immunosoppressione, effetti dovuti a differenze clinicamente rilevanti dell'esposizione sistemica al tacrolimus. I pazienti devono essere tenuti in terapia con una sola formulazione di tacrolimus con il regime posologico quotidiano corrispondente; cambi della formulazione o del regime devono essere effettuati solo sotto la stretta supervisione di uno specialista in trapianti (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Dopo il passaggio a qualsiasi formulazione alternativa, deve essere effettuato un monitoraggio terapeutico del farmaco e devono essere effettuati aggiustamenti della dose per assicurare che sia mantenuta l'esposizione sistemica al tacrolimus.

Le dosi iniziali raccomandate, presentate qui di seguito, devono servire soltanto come indicazione generale. La dose di tacrolimus deve essere stabilita innanzitutto in base alle valutazioni dei segni clinici di rigetto e sulla tollerabilità del singolo paziente, con l'ausilio del monitoraggio del livello ematico (vedere di seguito per le concentrazioni target raccomandate nel sangue intero). Se sono evidenti segni clinici di rigetto, deve essere presa in considerazione una variazione del regime di immunosoppressione.

Il tacrolimus può essere somministrato per endovena o per via orale. Generalmente, l'assunzione di tacrolimus può essere iniziata per via orale, se necessario, somministrando il contenuto della capsula sospeso in acqua, tramite intubazione naso-gastrica. Nella fase iniziale del periodo post-operatorio, tacrolimus viene normalmente somministrato in associazione ad altri farmaci immunosoppressori. La dose di Tacni può variare in base al regime immunosoppressore prescelto.

Per impedire il rigetto dell'organo trapiantato, occorre mantenere lo stato di immunosoppressione; di conseguenza, non è possibile stabilire un limite per la durata della terapia orale.

La terapia per via orale con tacrolimus deve cominciare con 0,10 - 0,20 mg/kg/die somministrati in due dosi separate (ad es. al mattino e alla sera). La somministrazione deve cominciare circa 12 ore dopo il termine dell'intervento chirurgico.

Se la dose non può essere somministrata per via orale a causa delle condizioni cliniche del paziente, si deve iniziare la terapia mediante infusione endovenosa continua per 24 ore con una dose di 0,01 - 0,05 mg/kg/die.

Deve essere somministrata una dose orale iniziale pari a 0,30 mg/kg/die in due dosi separate (ad es. al mattino e alla sera). Se le condizioni cliniche del paziente impediscono la somministrazione per via orale, si deve iniziare la terapia mediante infusione endovenosa continua per 24 ore con una dose di 0,05 mg/kg/die.

Le dosi di tacrolimus vengono generalmente ridotte nel periodo post-trapianto. È possibile, in alcuni casi, sospendere le terapie immunosoppressive concomitanti fino alla monoterapia con tacrolimus. I miglioramenti clinici del paziente nel periodo post-trapianto possono modificare la farmacocinetica del tacrolimus con la necessità di ulteriori aggiustamenti posologici.

Per controllare episodi di rigetto, si è ricorso all'aumento della dose di tacrolimus, all'associazione di terapie aggiuntive a base di corticosteroidi e all'introduzione di brevi cicli di trattamento con anticorpi mono/policlonali. Se vengono notati segni di tossicità (come gravi reazioni avverse - vedere paragrafo 4.8), potrebbe rendersi necessaria la riduzione della dose di tacrolimus.

Per la conversione a tacrolimus, il trattamento deve cominciare con la dose iniziale per via orale consigliata per l'immunosoppressione primaria.

Per informazioni sulla conversione da ciclosporina a Tacni, vedere di seguito “Aggiustamenti posologici in popolazioni specifiche di pazienti“.

La terapia per via orale con tacrolimus deve cominciare con 0,20 - 0,30 mg/kg/die somministrati in due dosi separate (ad es. al mattino e alla sera). La somministrazione deve cominciare entro le 24 ore dopo il termine dell'intervento chirurgico.

Se la dose non può essere somministrata per via orale a causa delle condizioni cliniche del paziente, si deve iniziare la terapia mediante infusione endovenosa continua per 24 ore con una dose di 0,05-0,10 mg/kg/die.

Deve essere somministrata una dose orale iniziale pari a 0,30 mg/kg/die in due dosi separate (ad es. al mattino e alla sera). Se le condizioni cliniche del paziente impediscono la somministrazione per via orale, si deve iniziare la terapia mediante infusione endovenosa continua per 24 ore con una dose di 0,075- 0,100 mg/kg/die.

Le dosi di tacrolimus vengono generalmente ridotte nel periodo post-trapianto. È possibile, in alcuni casi, sospendere le terapie immunosoppressive concomitanti fino alla duplice terapia a base di tacrolimus. I miglioramenti clinici del paziente nel periodo post-trapianto possono modificare la farmacocinetica del tacrolimus con la necessità di ulteriori aggiustamenti posologici.

Per controllare episodi di rigetto, si è ricorso all'aumento della dose di tacrolimus, all'associazione di terapie aggiuntive a base di corticosteroidi e all'introduzione di brevi cicli di trattamento con anticorpi mono/policlonali. Se vengono notati segni di tossicità (come gravi reazioni avverse - vedere paragrafo 4.8), potrebbe rendersi necessaria la riduzione della dose di Tacni.

Per la conversione a tacrolimus, il trattamento deve cominciare con la dose iniziale per via orale consigliata per l'immunosoppressione primaria.

Per informazioni sulla conversione da ciclosporina a Tacni, vedere di seguito “Aggiustamenti posologici in popolazioni specifiche di pazienti“.

Il tacrolimus può essere utilizzato contemporaneamente con l'induzione con anticorpi (permettendo un'introduzione ritardata della terapia con tacrolimus) o, in alternativa, in pazienti clinicamente stabili senza induzione con anticorpi.

In seguito all'induzione con anticorpi, la terapia per via orale con tacrolimus deve cominciare con 0,075 mg/kg/die somministrati in due dosi separate (ad es. al mattino e alla sera). La somministrazione deve cominciare entro 5 giorni dal completamento dell'intervento chirurgico, appena le condizioni cliniche del paziente sono stabilizzate. Se la dose non può essere somministrata per via orale a causa delle condizioni cliniche del paziente, deve essere iniziata una terapia di tacrolimus per via endovenosa alla dose di 0,01-0,02 mg/kg/die come infusione continua per 24 ore.

È stata pubblicata una strategia alternativa in cui il tacrolimus era stato somministrato per via orale entro 12 ore dal trapianto. Questo approccio era stato riservato a pazienti senza disfunzione di organo (ad es. disfunzione renale). In questo caso, è stata utilizzata una dose orale iniziale di tacrolimus da 2 a 4 mg al giorno in associazione con micofenolato mofetil e corticosteroidi o in associazione con sirolimus e corticosteroidi.

Il tacrolimus è stato utilizzato con o senza induzione con anticorpi nei trapianti di cuore pediatrici. Nei pazienti senza induzione con anticorpi, se la terapia con tacrolimus viene iniziata per via endovenosa, la dose raccomandata d'inizio è 0,03 - 0,05 mg/kg/die come infusione continua di 24 ore finalizzata al raggiungimento della concentrazione ematica complessiva di tacrolimus di 15 – 25 ng/ml. I pazienti devono essere convertiti alla terapia orale non appena clinicamente possibile. La prima dose di terapia orale deve essere di 0,30 mg/kg/die iniziando dalle 8 alle 12 ore dopo l'interruzione della terapia endovenosa.

In seguito all'induzione con anticorpi, se la terapia con tacrolimus è iniziata per via orale, la dose d'inizio raccomandata è 0,10 - 0,30 mg/kg/die somministrata in due dosi separate (ad es. al mattino e alla sera).

Le dosi di tacrolimus vengono generalmente ridotte nel periodo post-trapianto. I miglioramenti clinici del paziente nel periodo post-trapianto possono modificare la farmacocinetica di tacrolimus con la necessità di ulteriori aggiustamenti posologici.

Per controllare episodi di rigetto, si è ricorso all'aumento della dose di tacrolimus, all'associazione di terapie aggiuntive a base di corticosteroidi e all'introduzione di brevi cicli di trattamento con anticorpi mono/policlonali. Nei pazienti adulti convertiti al tacrolimus, deve essere somministrata una dose orale iniziale di 0,15 mg/kg/die in due dosi separate (ad es. al mattino e alla sera).

Nei pazienti pediatrici convertiti al tacrolimus, deve essere somministrata una dose orale iniziale di 0,20 - 0,30 mg/kg/die in due dosi separate (ad es. al mattino e alla sera).

Per informazioni sulla conversione da ciclosporina a Tacni, vedere di seguito “Aggiustamenti posologici in popolazioni specifiche di pazienti“.

Le dosi raccomandate per il trapianto di polmone, pancreas e intestino sono basate su limitati dati di studi clinici prospettici. In pazienti sottoposti a trapianto di polmone, il tacrolimus è stato utilizzato alla dose iniziale di 0,10 – 0,15 mg/kg/die, in pazienti sottoposti a trapianto di pancreas il tacrolimus è stato utilizzato alla dose iniziale di 0,2 mg/kg/die e in pazienti sottoposti a trapianto di intestino il tacrolimus è stato utilizzato alla dose iniziale di 0,3 mg/kg/die.

Nei pazienti con grave compromissione epatica può rendersi necessaria una riduzione della dose per mantenere i livelli ematici minimi nei limiti raccomandati.

Poiché la farmacocinetica di tacrolimus non è influenzata dalla funzionalità renale, non deve essere richiesto alcun aggiustamento posologico. Tuttavia, a causa del potenziale nefrotossico del tacrolimus, si raccomanda un attento monitoraggio della funzionalità renale (incluse valutazioni periodiche delle concentrazioni di creatinina sierica, il calcolo della clearance della creatinina e il controllo della diuresi).

In generale, i pazienti pediatrici richiedono dosi ½ - 2 volte più elevate delle dosi per pazienti adulti per raggiungere livelli ematici simili.

I dati attualmente disponibili non suggeriscono la necessità di aggiustamenti posologici nei pazienti anziani.

Occorre prestare attenzione prima di passare dalla terapia con ciclosporina alla terapia con tacrolimus (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). La terapia a base di tacrolimus deve essere iniziata soltanto dopo aver preso in considerazione le concentrazioni ematiche di ciclosporina e le condizioni cliniche del paziente. In presenza di elevati livelli ematici di ciclosporina, la somministrazione deve essere ritardata. In pratica, la terapia con tacrolimus viene iniziata 12 - 24 ore dopo l'interruzione della ciclosporina. Il controllo dei livelli ematici di ciclosporina deve proseguire anche dopo il passaggio alla nuova terapia dal momento che la clearance della ciclosporina può esserne influenzata.

La dose deve essere basata principalmente sulla valutazione clinica del rigetto e sulla tollerabilità di ogni singolo paziente.

Quale aiuto per ottimizzare il dosaggio, sono disponibili vari test immunologici per determinare le concentrazioni di tacrolimus nel sangue intero, incluso un test immunoenzimatico microparticellare (MEIA) semi-automatizzato. Il confronto dei livelli ematici del singolo paziente con quelli pubblicati in letteratura deve essere fatto con attenzione e con conoscenza del metodo d'analisi impiegato. Nella pratica clinica attuale, i livelli ematici di tacrolimus sono determinati con dosaggio immunologico su sangue intero.

I livelli ematici di valle di tacrolimus devono essere monitorati nel periodo post-trapianto. Quando viene somministrato per via orale, i livelli ematici di valle di tacrolimus devono essere rilevati dopo 12 ore circa dall'ultima somministrazione, appena prima della somministrazione successiva. La frequenza del monitoraggio dei livelli ematici si deve basare sulle esigenze cliniche. Poiché Tacni è un prodotto medicinale a bassa clearance, dopo gli aggiustamenti al regime posologico possono essere necessari diversi giorni prima che le variazioni nei livelli ematici siano visibili. I livelli ematici di valle devono essere monitorati circa due volte alla settimana nel primo periodo successivo al trapianto e periodicamente durante la terapia di mantenimento. I livelli ematici di valle di tacrolimus devono essere monitorati anche in seguito ad aggiustamenti della dose, a cambiamenti del regime immunosoppressivo, o a co-somministrazione di sostanze che possono alterare le concentrazioni di tacrolimus nel sangue intero (vedere paragrafo 4.5).

L'analisi degli studi clinici suggerisce che la maggior parte dei pazienti può essere trattata con successo quando le concentrazioni ematiche di valle di tacrolimus vengono mantenute sotto i 20 ng/ml. È necessario considerare le condizioni cliniche del paziente quando si interpretano le concentrazioni ematiche.

Nella pratica clinica, nel periodo immediatamente successivo al trapianto, i livelli ematici di valle sono generalmente compresi nell'intervallo 5 – 20 ng/ml nei pazienti trapiantati di fegato e nell'intervallo 10 – 20 ng/ml nei pazienti trapiantati di rene e cuore. Successivamente, durante la terapia di mantenimento, le concentrazioni ematiche sono state generalmente comprese nell'intervallo 5 – 15 ng/ml nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato, rene e cuore.

La dose giornaliera deve essere somministrata in due dosi separate (ad es. al mattino e alla sera). Le capsule devono essere assunte immediatamente dopo la rimozione dal blister. I pazienti devono essere informati di non ingerire il dessiccante. Le capsule devono essere deglutite con un liquido (preferibilmente acqua).

Per raggiungere un assorbimento ottimale, generalmente le capsule devono essere assunte a stomaco vuoto o almeno 1 ora prima oppure 2-3 ore dopo i pasti (vedere paragrafo 5.2).

Ipersensibilità al tacrolimus o ad altri macrolidi.

Ipersensibilità ad uno qualsiasi degli eccipienti.

I dati nell'uomo mostrano che il tacrolimus è in grado di attraversare la placenta. I limitati dati disponibili in pazienti sottoposte a trapianto di organo mostrano che non c'è evidenza di un aumentato rischio di eventi avversi sul decorso e sull'esito della gravidanza durante il trattamento con tacrolimus in confronto ad altri medicinali immunosoppressori. Tuttavia, sono stati riportati casi di aborto spontaneo. Ad oggi, non sono disponibili altri dati epidemiologici di rilievo.

Se il trattamento è necessario, tacrolimus può essere preso in considerazione nelle donne in gravidanza quando non esiste alcuna alternativa più sicura e quando i benefici percepiti giustifichino il rischio potenziale per il feto. In caso di esposizione in utero è raccomandato il monitoraggio del neonato per controllare i potenziali eventi avversi del tacrolimus (in particolare gli effetti sui reni). Esiste un rischio di parto prematuro (< 37 settimane), come anche di iperkaliemia nel neonato, la quale comunque si normalizza spontaneamente.

Nei ratti e nei conigli, tacrolimus ha causato tossicità embriofetale a dosi che hanno dimostrato tossicità materna (vedere paragrafo 5.3).

I dati sull'uomo dimostrano che tacrolimus viene escreto nel latte materno. Poiché non si possono escludere effetti negativi sul neonato, le donne in terapia con tacrolimus non devono allattare.

Nei ratti è stato osservato un effetto negativo di tacrolimus sulla fertilità maschile sottoforma di ridotta conta e motilità spermatiche (vedere paragrafo 5.3).

Il profilo delle reazioni avverse al farmaco associate all'impiego di immunosoppressori è spesso difficile da definire a causa della patologia di base e dell'uso concomitante di più farmaci.

Molte delle reazioni avverse al farmaco di seguito riportate sono reversibili e/o rispondono a una riduzione della dose. La somministrazione orale sembra essere associata ad una minore incidenza di reazioni avverse al farmaco rispetto all'uso endovenoso. Le reazioni avverse al farmaco sono elencate di seguito in ordine decrescente in base alla frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1000); molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Come già noto nel caso di altri potenti immunosoppressori, la predisposizione a infezioni (virali, batteriche, fungine, da protozoi) è spesso maggiore in pazienti trattati con tacrolimus. Il decorso di malattie infettive preesistenti può risultare aggravato. Le infezioni possono verificarsi sia in forma generalizzata sia in forma localizzata. In pazienti trattati con immunosoppressori, tacrolimus compreso, sono stati segnalati casi di infezione da CMV, nefropatia associata al virus BK, come casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata al virus JC.

I pazienti trattati con terapia immunosoppressiva sono a maggior rischio di comparsa di neoplasie maligne. In associazione al trattamento con tacrolimus, sono stati segnalati tumori benigni e maligni, inclusi disturbi linfoproliferativi associati a infezioni da EBV e tumori cutanei maligni.

Comune: anemia, leucopenia, trombocitopenia, leucocitosi, anomalie delle analisi eritrocitarie

Non comune: coagulopatie, anomalie delle prove di coagulazione e di sanguinamento, pancitopenia, neutropenia, microangiopatia trombotica

Raro: porpora trombotica trombocitopenica, ipoprotrombinemia

Non noto: aplasia pura delle cellule della serie rossa, agranulocitosi, anemia emolitica, neutropenia febbrile

In pazienti in terapia con tacrolimus sono state osservate reazioni allergiche e anafilattoidi (vedere paragrafo 4.4).

Raro: irsutismo

Molto comune: condizioni iperglicemiche, diabete mellito, iperkaliemia

Comune: ipomagnesiemia, ipofosfatemia, ipokaliemia, ipocalcemia, iponatriemia, sovraccarico di liquidi, iperuricemia, diminuzione dell'appetito, anoressia, acidosi metabolica, iperlipidemia, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, altre alterazioni degli elettroliti

Non comune: disidratazione, ipoproteinemia, iperfosfatemia, ipoglicemia

Molto comune: insonnia

Comune: sintomi d'ansia, stato confusionale e disorientamento, depressione, umore depresso, disturbi e anomalie dell'umore, incubi, allucinazioni, disturbi mentali

Non comune: disturbi psicotici

Molto comune: tremore, cefalea,

Comune: convulsioni, alterazioni della coscienza, parestesia e disestesia, neuropatie periferiche, capogiro, incapacità di scrivere, disturbi del sistema nervoso

Non comune: coma, emorragie del sistema nervoso centrale e accidenti cerebrovascolari, paralisi e paresi, encefalopatia, alterazioni del linguaggio e dell'espressione, amnesia

Raro: ipertonia

Molto raro: miastenia

Non noto: sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)

Comune: visione sfocata, fotofobia, disturbi dell'occhio

Non comune: cataratta

Raro: cecità

Non noto: neuropatia ottica

Comune: tinnito

Non comune: ipoacusia

Raro: sordità neurosensoriale

Molto raro: compromissione dell'udito

Comune: ischemia delle coronarie, tachicardia

Non comune: aritmie ventricolari e arresto cardiaco, insufficienza cardiaca, cardiomiopatie, ipertrofia ventricolare, aritmie sopraventricolari, palpitazioni

Raro: versamento pericardico

Molto raro: torsioni di punta

Molto comune: ipertensione

Comune: emorragia, eventi tromboembolici e ischemici, disturbi vascolari periferici, disturbi ipotensivi vascolari

Non comune: infarto, trombosi venosa profonda dell'arto, shock

Comune: dispnea, disturbi del parenchima polmonare, versamento pleurico, faringite, tosse, congestione nasale e infiammazioni

Non comune: insufficienza respiratoria, disturbi dell'apparato respiratorio, asma

Raro: sindrome da distress respiratorio acuto

Molto comune: diarrea, nausea

Comune: condizioni di infiammazione del tratto gastrointestinale, ulcerazione e perforazione del tratto gastrointestinale, emorragie gastrointestinali, stomatiti e ulcera, ascite, vomito, dolori gastrointestinali e addominali segni e sintomi di dispepsia, costipazione, flatulenza, gonfiore e distensione, feci molli, segni e sintomi gastrointestinali

Non comune: ileo paralitico, pancreatite acuta e cronica, reflusso gastroesofageo, compromissione dello svuotamento gastrico

Raro: ileo subocclusivo, pseudocisti pancreatica

Comune: colestasi e ittero, danno epatocellulare ed epatite, colangite

Raro: trombosi dell'arteria epatica, malattia veno-occlusiva epatica

Molto raro: insufficienza epatica, stenosi del dotto biliare

Comune: prurito, eruzione cutanea, alopecia, acne, aumentata sudorazione

Non comune: dermatite, fotosensibilità

Raro: necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell)

Molto raro: sindrome di Stevens-Johnson

Comune: artralgia, spasmi muscolari, dolori agli arti, dolore alla schiena

Non comune: disturbi articolari

Raro: diminuzione della mobilità

Molto comune: insufficienza renale

Comune: insufficienza renale, insufficienza renale acuta, oliguria, necrosi tubulo renale, nefropatia tossica, alterazioni urinarie, sintomi uretrali e vescicali

Non comune: anuria, sindrome emolitica uremica

Molto raro: nefropatia, cistite emorragica

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comune: stati di astenia, disturbi febbrili, edema, dolore e sensazione di disagio, alterazione della percezione della temperatura corporea

Non comune: insufficienza multi-organo, malattia simil-influenzale, intolleranza alla temperatura, sensazione di oppressione toracica, sensazione di agitazione, sensazione di anormalità,

Raro: sete, caduta, costrizione toracica, ulcera

Molto raro: aumento del tessuto adiposo

Molto comune alterazione dei test di funzionalità epatica
Comune: aumento della fosfatasi alcalina ematica, aumento di peso
Non comune: aumento dell'amilasi, esami ECG alterati, esami del ritmo e frequenza cardiaca alterati, perdita di peso, aumento della lattato deidrogenasi ematica
Molto raro: ecocardiogramma alterato, QT prolungato nell'elettrocardiogramma
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Comune: disfunzione da trapianto primario

Sono stati segnalati errori di terapia, compreso lo scambio involontario o non intenzionale o senza supervisione tra le formulazioni a rilascio immediato o a rilascio prolungato di tacrolimus. È stato segnalato un certo numero di casi di rigetto dell'organo a essi associati (la frequenza non può essere stimata in base ai dati disponibili).

Il dolore alle estremità è stato descritto in una serie di casi clinici pubblicati come parte della sindrome dolorosa indotta da inibitori della calcineurina (CIPS). Tipicamente, questa si presenta negli arti inferiori, come un dolore bilaterale e simmetrico, forte, ascendente e può essere associato a livelli sovra-terapeutici di tacrolimus. La sindrome può rispondere alla riduzione della dose di tacrolimus. In alcuni casi, è stato necessario passare a un'immunosoppressione alternativa.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.