Inrebic 100 mg 120 compresse rivestite con film

Inrebic 100 mg 120 compresse rivestite con film è un medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa da rinnovare volta per volta vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti - ematologo, internista, geriatra (classe H), a base di fedratinib, appartenente al gruppo terapeutico Antineoplastici. E' commercializzato in Italia da Bristol-Myers Squibb S.r.l.


INDICE SCHEDA

• INFORMAZIONI GENERALI
• CONFEZIONI DISPONIBILI IN COMMERCIO
• FOGLIETTO ILLUSTRATIVO (PDF)
• INDICAZIONI TERAPEUTICHE
• CONTROINDICAZIONI
• AVVERTENZE E PRECAUZIONI D'USO
• INTERAZIONI
• SOVRADOSAGGIO
• GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
• GUIDA DI VEICOLI E USO DI MACCHINARI
• PRINCIPIO ATTIVO
• ECCIPIENTI
• SCADENZA E CONSERVAZIONE
• NATURA E CONTENUTO DEL CONTENITORE

INFORMAZIONI GENERALI

TITOLARE:

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

CONCESSIONARIO:

Bristol-Myers Squibb S.r.l.

MARCHIO

Inrebic

CONFEZIONE

100 mg 120 compresse rivestite con film

FORMA FARMACEUTICA
capsula

PRINCIPIO ATTIVO
fedratinib

GRUPPO TERAPEUTICO
Antineoplastici

CLASSE
H

RICETTA
medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa da rinnovare volta per volta vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti - ematologo, internista, geriatra

PREZZO
6814,40 €


CONFEZIONI DISPONIBILI IN COMMERCIO

Confezioni e formulazioni di Inrebic disponibili in commercio:

• inrebic 100 mg 120 compresse rivestite con film (scheda corrente)

FOGLIETTO ILLUSTRATIVO (PDF)

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Foglietto illustrativo Inrebic »

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INDICAZIONI TERAPEUTICHE

A cosa serve Inrebic? Perchè si usa?

Inrebic è indicato per il trattamento della splenomegalia correlata alla malattia o dei sintomi in pazienti adulti con mielofibrosi primaria, mielofibrosi post-policitemia vera o mielofibrosi post-trombocitemia essenziale che sono naïve agli inibitori della chinasi Janus-associata (JAK) o che sono stati trattati con ruxolitinib.


CONTROINDICAZIONI

Quando non dev'essere usato Inrebic?

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Gravidanza (vedere paragrafo 4.6).


AVVERTENZE E PRECAUZIONI D'USO

Cosa serve sapere prima di prendere Inrebic?

Encefalopatia, compresa l'encefalopatia di Wernicke

Tra i pazienti che assumevano Inrebic sono stati riportati casi severi e fatali di encefalopatia, compresa quella di Wernicke. L'encefalopatia di Wernicke è un'emergenza neurologica causata dalla carenza di tiamina (vitamina B1). I segni e sintomi dell'encefalopatia di Wernicke possono includere atassia, alterazioni dello stato mentale e oftalmoplegia (ad es. nistagmo, diplopia). Qualsiasi alterazione dello stato mentale, confusione o compromissione della memoria dovrebbe suscitare preoccupazione per una possibile encefalopatia, compresa quella di Wernicke, e indurre una valutazione completa che preveda un esame neurologico, la misurazione dei livelli di tiamina ed esami di diagnostica per immagini (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

I livelli di tiamina e lo stato nutrizionale dei pazienti devono essere valutati prima di iniziare il trattamento con Inrebic, periodicamente durante il trattamento (ad es. mensilmente per i primi 3 mesi e successivamente ogni 3 mesi) e laddove clinicamente indicato. Il trattamento con Inrebic non deve essere iniziato nei pazienti con carenza di tiamina. Prima di iniziare il trattamento e durante lo stesso, i livelli di tiamina devono essere reintegrati se sono bassi. In caso di sospetta encefalopatia, il trattamento con Inrebic deve essere interrotto immediatamente e si deve iniziare il trattamento con tiamina per via parenterale, valutando al tempo stesso tutte le possibili cause. I pazienti devono essere monitorati fino a quando i sintomi non siano risolti o siano migliorati e i livelli di tiamina siano rientrati nella norma (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

 Anemia, trombocitopenia e neutropenia

Il trattamento con Inrebic può causare anemia, trombocitopenia e neutropenia. L'emocromo completo deve essere acquisito al basale, periodicamente durante il trattamento e laddove clinicamente indicato (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Inrebic non è stato studiato in pazienti con una conta piastrinica al basale <50 x 10⁹/L e un'ANC < 1,0 x 10⁹/L.

Anemia

L'anemia generalmente si manifesta entro i primi 3 mesi di trattamento. I pazienti con un livello di emoglobina inferiore a 10,0 g/dL all'inizio della terapia hanno maggiori probabilità di sviluppare anemia di grado ≥3 durante il trattamento e devono essere attentamente monitorati (ad es. una volta a settimana durante il primo mese fino al miglioramento del livello di emoglobina). I pazienti che sviluppano anemia potrebbero dover ricorrere a trasfusioni di sangue. Prendere in considerazione una riduzione della dose per i pazienti che sviluppano anemia, in particolare per quelli che diventano dipendenti da trasfusioni di eritrociti (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Trombocitopenia

La trombocitopenia generalmente si manifesta entro i primi 3 mesi di trattamento. I pazienti con bassa conta piastrinica (<100 x 10⁹/L) all'inizio della terapia hanno maggiori probabilità di sviluppare trombocitopenia di grado ≥3 durante il trattamento e devono essere attentamente monitorati (ad es. una volta a settimana durante il primo mese fino al miglioramento della conta piastrinica) (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). La trombocitopenia è generalmente reversibile e di solito viene gestita con trattamenti di supporto come interruzioni della dose, riduzioni della dose e/o trasfusioni di piastrine se necessario. I pazienti devono essere informati circa il maggior rischio di sanguinamento associato alla trombocitopenia.

Neutropenia

La neutropenia è risultata generalmente reversibile ed è stata gestita sospendendo temporaneamente il trattamento con Inrebic (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Eventi gastrointestinali

Nausea, vomito e diarrea sono tra le più frequenti reazioni avverse che si manifestano nei pazienti trattati con Inrebic. La maggior parte delle reazioni avverse è di grado 1 o 2 e di solito si manifestano entro le prime 2 settimane di trattamento. Considerare la possibilità di somministrare un'adeguata terapia profilattica con antiemetici (ad es. antagonisti del recettore 5-HT3) durante il trattamento con Inrebic. Trattare immediatamente la diarrea con medicinali antidiarroici non appena compaiono i primi sintomi. Per i casi di nausea, vomito e diarrea di grado ≥3 che non rispondono alle misure di supporto entro 48 ore, la somministrazione di Inrebic deve essere interrotta fino a risoluzione al grado ≤1/al basale. La somministrazione deve essere riavviata alla dose di 100 mg al giorno al di sotto dell'ultima dose somministrata. I livelli di tiamina devono essere monitorati e reintegrati ove necessario (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Epatotossicità

Durante il trattamento con Inrebic sono stati riscontrati aumenti dei livelli di ALT e AST ed è stato segnalato un caso di insufficienza epatica. I pazienti devono sottoporsi al monitoraggio della funzione epatica al basale, almeno una volta al mese per i primi 3 mesi, periodicamente durante il trattamento e laddove clinicamente indicato. Una volta osservata la tossicità, i pazienti devono essere monitorati almeno ogni 2 settimane fino alla risoluzione. Gli aumenti dei livelli di ALT e AST sono risultati generalmente reversibili con modifiche della dose o l'interruzione permanente del trattamento (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Livelli elevati di amilasi/lipasi

Durante il trattamento con Inrebic sono stati riscontrati aumenti nei livelli di amilasi e/o lipasi ed è stato segnalato un caso di pancreatite. I pazienti devono sottoporsi al monitoraggio dei livelli di amilasi e lipasi al basale, almeno una volta al mese per i primi 3 mesi, periodicamente durante il trattamento e laddove clinicamente indicato. Una volta osservata la tossicità, i pazienti devono essere monitorati almeno ogni 2 settimane fino alla risoluzione. Per aumenti di grado ≥3 dei livelli di amilasi e/o lipasi, si raccomandano modifiche della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Aumento della creatinina

Durante il trattamento con Inrebic sono stati riscontrati aumenti nei livelli di creatinina (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono sottoporsi al monitoraggio dei livelli di creatinina al basale, almeno una volta al mese per i primi 3 mesi, periodicamente durante il trattamento e laddove clinicamente indicato. In caso di compromissione renale grave (CLcr da 15 mL/min a 29 mL/min secondo C-G), sono raccomandate modifiche della dose (vedere paragrafo 4.2).

Interazioni

La somministrazione concomitante di Inrebic con forti inibitori del CYP3A4 aumenta l'esposizione a Inrebic. La maggiore esposizione a Inrebic può aumentare il rischio di reazioni avverse. Al posto di forti inibitori del CYP3A4, valutare la somministrazione di terapie alternative che non inibiscono l'attività del CYP3A4 in maniera significativa. Qualora gli inibitori forti del CYP3A4 non possano essere sostituiti, la dose di Inrebic deve essere ridotta quando somministrato con forti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, ritonavir). I pazienti devono essere attentamente monitorati (ad es. almeno una volta a settimana) per la sicurezza. La somministrazione concomitante prolungata di un inibitore moderato del CYP3A4 può richiedere un attento monitoraggio della sicurezza e, se necessario, modifiche della dose in base alle reazioni avverse (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

Agenti che inibiscono contemporaneamente il CYP3A4 e il CYP2C19 (ad es. fluconazolo, fluvoxamina) o la combinazione di inibitori del CYP3A4 e del CYP2C19 possono aumentare l'esposizione a Inrebic e devono essere evitati nei pazienti che ricevono Inrebic (vedere paragrafo 4.5).

Agenti che sono induttori forti o moderati del CYP3A4(ad es. fenitoina, rifampicina, efavirenz) possono ridurre l'esposizione a Inrebic e devono essere evitati nei pazienti che ricevono Inrebic (vedere paragrafo 4.5).

Se Inrebic deve essere somministrato in concomitanza con un substrato del CYP3A4 (ad es. midazolam, simvastatina), del CYP2C19 (ad es. omeprazolo, S-mefenitoina) o del CYP2D6 (ad es. metoprololo, destrometorfano), le modifiche della dose dei medicinali somministrati in concomitanza devono essere apportate secondo necessità, con uno stretto monitoraggio della sicurezza e dell'efficacia (vedere paragrafo 4.5).

Se Inrebic deve essere somministrato in concomitanza con agenti che sono escreti per via renale tramite trasportatori di cationi organici (OCT)2 e proteine di estrusione multifarmaco e di tossine (MATE)1/2-K (es. metformina), si deve usare cautela e le modifiche alla dose si devono apportare secondo necessità (vedere paragrafo 4.5).

L'uso concomitante di fattori di crescita emopoietici con Inrebic non è stato studiato. La sicurezza e l'efficacia di queste somministrazioni concomitanti non sono note (vedere paragrafi 4.5 e 4.2).

Popolazioni speciali

Anziani

L'esperienza nel gruppo di età pari o superiore a 75 anni è limitata. Negli studi clinici, il 13,8% (28/203) dei pazienti trattati con Inrebic aveva un'età ≥75 anni e le reazioni avverse gravi e le reazioni avverse che hanno portato all'interruzione del trattamento si sono verificate con maggiore frequenza.

Eccipienti

Inrebic capsule contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente “senza sodio“.


INTERAZIONI

Quali farmaci, principi attivi o alimenti possono interagire con l'effetto di Inrebic?

Effetto di altri medicinali su fedratinib

Fedratinib è metabolizzato da vari CYP in vitro, con il contributo predominante proveniente dal CYP3A4 e un contributo minore dal CYP2C19 e dalle monoossigenasi contenenti flavina (FMO).

Inibitori forti e moderati del CYP3A4

La somministrazione concomitante di ketoconazolo (forte inibitore del CYP3A4: 200 mg due volte al giorno) con una singola dose di fedratinib (300 mg) ha determinato un aumento dell'area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo di fedratinib, dal tempo zero all'infinito (AUC_inf), di circa 3 volte(vedere paragrafo 4.2).

Sulla base di simulazioni farmacocinetiche su base fisiologica (PBPK), si prevede che la somministrazione concomitante di inibitori moderati del CYP3A4, eritromicina (500 mg tre volte al giorno) o diltiazem (120 mg due volte al giorno), con fedratinib 400 mg una volta al giorno, aumenti l'AUC di fedratinib allo stato stazionario rispettivamente di1,2 e 1,1 volte. Non si possono escludere reazioni avverse in seguito alla somministrazione concomitante prolungata di un inibitore moderato del CYP3A4.

Inibizione simultanea del CYP3A4 e del CYP2C19

L'effetto della somministrazione concomitante di un inibitore duplice o della combinazione di inibitori del CYP3A4 e del CYP2C19 sulla farmacocinetica di fedratinib non è stato studiato. Le simulazioni di farmacocinetica su base fisiologica (PBPK) suggeriscono che la somministrazione concomitante di un duplice inibitore del CYP3A4 e del CYP2C19 con una singola dose di fedratinib possa aumentare l'AUC_inf di fedratinib di circa 4 volte e la situazione può cambiare con la somministrazione di dosi multiple di fedratinib a causa della complessa interazione reciproca tra autoinibizione e autoinduzione degli enzimi CYP. Agenti che inibiscono contemporaneamente il CYP3A4 e il CYP2C19 (ad es. fluconazolo, fluvoxamina) o la combinazione di inibitori del CYP3A4 e del CYP2C19 possono aumentare l'esposizione di fedratinib e devono essere evitati nei pazienti che ricevono fedratinib.

Induttori forti e moderati del CYP3A4

La somministrazione concomitante di rifampicina (induttore forte del CYP3A4: 600 mg una volta al giorno) o efavirenz (induttore moderato del CYP3A4: 600 mg una volta al giorno) con una singola dose di fedratinib (500 mg) ha ridotto l'AUC_inf di fedratinib di circa l'80% o il 50%, rispettivamente.

Inibitori della pompa protonica

La somministrazione concomitante di pantoprazolo (inibitore della pompa protonica: 40 mg al giorno) con una singola dose di fedratinib (500 mg) ha determinato un aumento dell'AUC_inf di fedratinib in misura clinicamente non significativa (di 1,15 volte). Pertanto, un aumento del pH gastrico non si prevede possa avere un impatto clinicamente significativo sull'esposizione a fedratinib e non è necessario alcun aggiustamento della dose in caso di somministrazione concomitante di fedratinib con agenti che aumentano il pH gastrico.

Effetto di fedratinib su altri medicinali

Effetti sugli enzimi: substrati del CYP3A4, del CYP2C19 o del CYP2D6

La somministrazione concomitante di fedratinib con il substrato del CYP3A4, midazolam (2 mg), il substrato del CYP2C19, omeprazolo (20 mg) e il substrato del CYP2D6, metoprololo (100 mg) aumenta l'AUC_inf di midazolam, omeprazolo e metoprololo di 3,8, 2,8, 1,8 volte e le concentrazioni al picco (C_max) di 1,8, 1,1 e 1,6 volte, rispettivamente.

Pertanto, eventuali modifiche della dose di medicinali che sono substrati del CYP3A4, CYP2C19 o del CYP2D6 devono essere apportate secondo necessità, con uno stretto monitoraggio della sicurezza e dell'efficacia.

Effetti sui trasportatori

Negli studi in vitro, fedratinib inibisce la glicoproteina P(P-gp), la proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP), MATE1 e MATE2-K, i polipeptidi trasportatori di anioni organici (OATP)1B1 e OATP1B3 e OCT2. La somministrazione concomitante di una singola dose di fedratinib (600 mg) con una singola dose di digossina (substrato di P-gp: 0,25 mg), rosuvastatina (substrato di OATP1B1/1B3 e BCRP: 10 mg), e metformina (substrato di OCT2 e MATE1/2-K: 1000 mg) non ha avuto effetti clinicamente significativi sull'AUC_inf di digossina, rosuvastatina, e metformina. La clearance renale della metformina è diminuita del 36% in presenza di fedratinib.

L'effetto farmacodinamico ipoglicemizzante della metformina in presenza di fedratinib appare ridotto, con l'AUC_0-3h del glucosio superiore del 17%. Si deve usare cautela e si devono apportare modifiche alla dose secondo necessità per gli agenti che sono escreti per via renale tramite OCT2 e MATE1/2-K.

Fattori di crescita emopoietici

L'uso concomitante di fattori di crescita emopoietici e fedratinib non è stato studiato. Non è noto se l'inibizione di JAK ad opera di fedratinib riduca l'efficacia dei fattori di crescita emopoietici o se i fattori di crescita emopoietici influenzino l'efficacia di fedratinib (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).


SOVRADOSAGGIO

Cosa fare se avete preso una dose eccessiva di Inrebic?

L'esperienza con il sovradosaggio di Inrebic è limitata. Durante gli studi clinici di Inrebic in pazienti affetti da mielofibrosi, le dosi sono state aumentate fino a 600 mg al giorno, compreso 1 sovradosaggio accidentale a 800 mg. A dosi superiori a 400 mg, episodi di tossicità gastrointestinale, stanchezza e capogiro nonché anemia e trombocitopenia tendevano a verificarsi con maggiore frequenza. Dai dati raggruppati di studi clinici è emerso che l'encefalopatia, compresa l'encefalopatia di Wernicke, era associata a dosi di 500 mg. In caso di sovradosaggio, non deve essere somministrata alcuna dose ulteriore di Inrebic; il soggetto deve essere sottoposto a monitoraggio clinico e, laddove clinicamente indicato, devono essere intraprese misure di supporto.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

E' possibile prendere Inrebic durante la gravidanza e l'allattamento?

Donne in età fertile/contraccezione

I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere informati della necessità di evitare una gravidanza durante la terapia con Inrebic e devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con Inrebic e per almeno 1 mese dopo l'ultima dose.

Gravidanza

I dati relativi all'uso di Inrebic in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3); l'esposizione in questi studi era inferiore rispetto all'esposizione nell'uomo alla dose raccomandata. In base al suo meccanismo d'azione, Inrebic può causare danno fetale. Inrebic appartiene a una classe di farmaci, inibitori di JAK, che in femmine di ratto e coniglio gravide si sono rivelati in grado di causare mortalità embrio-fetale e teratogenicità ad esposizioni clinicamente rilevanti. Inrebic è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno 1 mese dopo l'assunzione dell'ultima dose. Se Inrebic è usato durante la gravidanza o se la paziente rimane incinta mentre assume questo medicinale, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se fedratinib/i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i lattanti non può essere escluso.

Le donne non devono allattare al seno durante il trattamento con Inrebic e per almeno 1 mese dopo l'ultima dose di Inrebic.

Fertilità

Non esistono dati relativi all'effetto di fedratinib sulla fertilità nell'uomo. Non esistono dati relativi agli effetti sulla fertilità negli animali a livelli di esposizione clinicamente rilevanti (vedere paragrafo 5.3).


GUIDA DI VEICOLI E USO DI MACCHINARI

Effetti di Inrebic sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Inrebic altera lievemente la capacità di guidare veicoli e usare macchinari. I pazienti che avvertono capogiri dopo l'assunzione di Inrebic devono evitare di guidare veicoli o di usare macchinari.


PRINCIPIO ATTIVO


Ogni capsula rigida contiene fedratinib dicloridrato monoidrato equivalente a 100 mg di fedratinib.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.


ECCIPIENTI


Contenuto della capsula

Cellulosa microcristallina silicizzata (contiene cellulosa microcristallina [E460] e silice colloidale anidra [E551]).

Sodio stearil fumarato

Involucro della capsula

Gelatina (E441)

Titanio diossido (E171)

Ferro ossido rosso (E172)

Inchiostro di stampa

Gomma lacca (E904)

Titanio diossido (E171)

Propilene glicole (E1520)


SCADENZA E CONSERVAZIONE


Scadenza: 48 mesi

Tenere il flacone ben chiuso per proteggere il medicinale dall'umidità.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di temperatura per la conservazione.


NATURA E CONTENUTO DEL CONTENITORE


Flacone in polietilene ad alta densità (HDPE) con tappo in polipropilene a prova di bambino e sigillo a induzione termica.

Ogni flacone contiene 120 capsule rigide ed è imballato in un astuccio di cartone.

Data ultimo aggiornamento: 19/12/2022

Nota: Nel contenuto della scheda possono essere presenti dei riferimenti a paragrafi non riportati.

Fonte: CODIFA - L'informatore farmaceutico