Ketoconazole HRA 200 mg 60 compresse

Ketoconazole HRA 200 mg 60 compresse è un medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa da rinnovare volta per volta, vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti - internista, endocrinologo (classe A), a base di ketoconazolo, appartenente al gruppo terapeutico Antimicotici. E' commercializzato in Italia da HRA Pharma Italia S.r.l. - Società Unipersonale


INDICE SCHEDA

• INFORMAZIONI GENERALI
• CONFEZIONI DISPONIBILI IN COMMERCIO
• FOGLIETTO ILLUSTRATIVO (PDF)
• INDICAZIONI TERAPEUTICHE
• CONTROINDICAZIONI
• AVVERTENZE E PRECAUZIONI D'USO
• POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE
• SOVRADOSAGGIO
• GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
• GUIDA DI VEICOLI E USO DI MACCHINARI
• PRINCIPIO ATTIVO
• ECCIPIENTI
• SCADENZA E CONSERVAZIONE
• NATURA E CONTENUTO DEL CONTENITORE

INFORMAZIONI GENERALI

TITOLARE:

HRA Pharma Rare Diseases

CONCESSIONARIO:

HRA Pharma Italia S.r.l. - Società Unipersonale

MARCHIO

Ketoconazole HRA

CONFEZIONE

200 mg 60 compresse

FORMA FARMACEUTICA
compressa

PRINCIPIO ATTIVO
ketoconazolo

GRUPPO TERAPEUTICO
Antimicotici

CLASSE
A

RICETTA
medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa da rinnovare volta per volta, vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti - internista, endocrinologo

PREZZO
816,18 €


CONFEZIONI DISPONIBILI IN COMMERCIO

Confezioni e formulazioni di Ketoconazole HRA disponibili in commercio:

• ketoconazole hra 200 mg 60 compresse (scheda corrente)

FOGLIETTO ILLUSTRATIVO (PDF)

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Foglietto illustrativo Ketoconazole HRA »

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INDICAZIONI TERAPEUTICHE

A cosa serve Ketoconazole HRA? Perchè si usa?

Ketoconazole HRA è indicato per il trattamento della sindrome di Cushing endogena in adulti e adolescenti di età superiore ai 12 anni.


CONTROINDICAZIONI

Quando non dev'essere usato Ketoconazole HRA?

• Ipersensibilità al principio attivo, o ad uno qualsiasi degli eccipienti;
• Ipersensibilità a qualsiasi antimicotico a base di imidazolo;
• Epatopatia acuta o cronica e/o se i livelli degli enzimi epatici pre-trattamento sono superiori a 2 volte il limite superiore di normalità (vedere paragrafi 4.2 e 4.4);
• Gravidanza (vedere paragrafo 4.6);
• Allattamento (vedere paragrafo 4.6);
• Prolungamento del QTc congenito o acquisito documentato;
• Terapia concomitante con qualsiasi dei seguenti prodotti medicinali che possono interagire e causare reazioni avverse potenzialmente fatali (vedere paragrafo 4.5):
  • Inibitori della reduttasi di HMG-CoA metabolizzati da CYP3A4 (ad es. simvastatina, atorvastatina e lovastatina) a causa dell'aumento del rischio di tossicità muscolo-scheletrica, compresa la rabdomiolisi;
  • eplerenone per l'aumento del rischio di iperkaliemia e ipotensione;
  • sostanze la cui concentrazione plasmatica può aumentare e che possono prolungare l'intervallo QT: metadone, disopiramide, chinidina, dronedarone, pimozide, sertindolo, saquinavir (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid), ranolazina, mizolastina, alofantrina;
  • dabigatran per l'aumento del rischio emorragico;
  • triazolam, midazolam orale e alprazolam per la capacità di indurre prolungata o aumentata sedazione e depressione respiratoria;
  • alcaloidi ergotinici (ad es. diidroergotamina, ergometrina (ergonovina), ergotamina e metilergometrina (metilergonovina) per l'aumento del rischio di ergotismo e altre reazioni avverse da vasospasmo gravi;
  • lurasidone;
  • quetiapina per l'aumento del rischio di tossicità;
  • telitromicina e claritromicina in pazienti con insufficienza renale grave per l'aumento del rischio di epatotossicità e di prolungamento dell'intervallo QT;
  • felodipina, nisoldipina per l'aumento del rischio di edema e insufficienza cardiaca congestizia;
  • colchicina in pazienti con insufficienza renale per l'aumento del rischio di reazioni avverse gravi;
  • irinotecan per l'alterazione del metabolismo di questo prodotto medicinale;
  • everolimus, sirolimus (chiamato anche rapamicina) per l'incremento delle concentrazioni plasmatiche di questi prodotti medicinali;
  • vardenafil in uomini di età superiore ai 75 anni per l'aumento del rischio di reazioni avverse;
  • paritaprevir/ombitasvir (ritonavir) per l'aumento del rischio di reazioni avverse;
  • fesoterodina e solifenacina in pazienti con insufficienza renale;
  • tolvaptan usato per una malattia specifica chiamata “sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico“.

La lista sopra riportata non è un elenco esaustivo dei composti che possono interagire con il ketoconazolo e causare reazioni potenzialmente fatali.


AVVERTENZE E PRECAUZIONI D'USO

Cosa serve sapere prima di prendere Ketoconazole HRA?

Monitoraggio della funzionalità epatica

Gli enzimi epatici devono essere monitorati in tutti i pazienti che ricevono ketoconazolo.A causa del rischio di epatotossicità grave, è necessario un rigoroso controllo dei pazienti (vedere paragrafo 4.2).

Monitoraggio della funzionalità surrenalica

La funzionalità surrenalica deve essere monitorata ad intervalli regolari, dal momento che durante il trattamento può manifestarsi insufficienza surrenalica in condizioni di carenza relativa di cortisolo conseguente a una maggiore domanda di glucocorticoidi (ad es. in caso di stress, intervento chirurgico o infezione); e/o in caso di ipertrattamento con ketoconazolo (nei pazienti trattati con regime con sola terapia soppressiva); oppure se la terapia sostitutiva con glucocorticoidi è insufficiente (nei pazienti trattati con regime combinato di terapia soppressiva e terapia sostitutiva). I livelli di cortisolo sierico o plasmatico e/o salivare e/o di cortisolo libero urinario devono essere monitorati almeno entro una settimana dall'inizio del trattamento con ketoconazolo, e in seguito periodicamente. Una volta che i livelli di cortisolo libero urinario/sierico/plasmatico si sono normalizzati o sono prossimi al valore target ed è stata stabilita la dose efficace di ketoconazolo, il monitoraggio può essere eseguito ogni 3-6 mesi (vedere paragrafo 4.2 per l'adeguamento della dose in caso di insufficienza surrenalica).

Tutti i pazienti devono essere monitorati e informati dei segni e sintomi associati all'ipocortisolismo (ad es. debolezza, affaticamento, anoressia, nausea, vomito, perdita di peso, ipotensione, iponatriemia, iperkaliemia e/o ipoglicemia).

Se i sintomi clinici sono suggestivi di un'insufficienza surrenalica, si devono misurare i livelli di cortisolo e sospendere temporaneamente ketoconazolo o ridurne la dose e, se necessario, iniziare la terapia sostitutiva con corticosteroidi. Il trattamento con ketoconazolo può essere ripreso in seguito, a una dose inferiore (vedere paragrafo 4.2).

Regime combinato di terapia soppressiva e terapia sostitutiva

I pazienti trattati con un regime combinato di terapia soppressiva e terapia sostitutiva devono essere istruiti ad adeguare la dose di terapia sostitutiva con glucocorticoidi in condizioni di stress (vedere paragrafo 4.2). Devono inoltre ricevere una scheda per le emergenze ed essere dotati di un set di glucocorticoidi di emergenza.

Monitoraggio dell'intervallo QTc

È consigliabile eseguire il monitoraggio degli effetti sull'intervallo QTc. Eseguire un ECG:

• Prima dell'inizio della terapia con ketoconazolo
• Entro una settimana dall'inizio del trattamento
• In seguito, quando clinicamente indicato.

In caso di somministrazione concomitante di un medicinale noto per prolungare l'intervallo QTc (vedere paragrafo 4.5), si raccomanda il monitoraggio ECG.

Contraccezione

Le donne devono ricevere informazioni complete sulla prevenzione della gravidanza. Le donne potenzialmente fertili devono come minima precauzione utilizzare un metodo contraccettivo efficace (vedere paragrafo 4.6).

Diminuzione dell'acidità gastrica

La diminuzione dell'acidità gastrica influisce negativamente sull'assorbimento. Non somministrare farmaci neutralizzanti gli acidi (ad es. idrossido di alluminio) per almeno 2 ore dopo l'assunzione di ketoconazolo. In pazienti con acloridria, come alcuni pazienti con AIDS e i pazienti che assumono soppressori della secrezione acida (ad es. antagonisti di H₂, inibitori della pompa protonica), si consiglia di somministrare ketoconazolo con una bevanda acida come cola o succo d'arancia.

Se si aggiungono o si eliminano dai medicinali concomitanti dei soppressori della secrezione acida, la dose di ketoconazolo deve essere aggiustata in base ai livelli di cortisolo.

Potenziale interazione con prodotti medicinali

Il ketoconazolo ha elevate capacità di causare interazioni clinicamente importanti con prodotti medicinali.

Il ketoconazolo è metabolizzato prevalentemente da CYP3A4. La co-somministrazione di induttori enzimatici potenti di CYP3A4 può ridurre la biodisponibilità di ketoconazolo. Eseguire una valutazione dei prodotti medicinali concomitanti quando si inizia il trattamento con ketoconazolo, poiché il ketoconazolo è un inibitore potente noto di CYP3A4. Consultare l'RCP dei prodotti usati in concomitanza per le raccomandazioni relative alla co-somministrazione di inibitori potenti di CYP3A4.

Il ketoconazolo è un inibitore potente di CYP3A4: l'inibizione di CYP3A4 da parte del ketoconazolo può aumentare l'esposizione dei pazienti a diversi prodotti medicinali metabolizzati da questo sistema enzimatico (vedere paragrafo 4.5).

Il ketoconazolo è inoltre un inibitore potente della P-gp: l'inibizione della P-gp da parte del ketoconazolo può aumentare l'esposizione dei pazienti a prodotti medicinali substrati della P-gp (vedere paragrafo 4.5).

I farmaci metabolizzati da CYP3A4 e/o substrati della P-gp noti per prolungare l'intervallo QT possono essere controindicati o non raccomandati a seconda degli effetti osservati o previsti con ketoconazolo (ovvero aumento di concentrazione plasmatica, AUC, C_max dei farmaci) e dei margini terapeutici noti dei farmaci. Alcune combinazioni possono aumentare il rischio di tachiaritmie ventricolari, incluso il verificarsi di casi di torsione di punta, un'aritmia potenzialmente fatale (vedere la Tabella 1 Interazioni e raccomandazioni per la co-somministrazione, paragrafo 4.5).

Uso con prodotti medicinali epatotossici

La co-somministrazione di ketoconazolo e altri medicinali noti per gli effetti potenzialmente epatotossici (come il paracetamolo) non è raccomandata, perché questa combinazione può aumentare il rischio di danno al fegato.

Uso con pasireotide

La co-somministrazione di ketoconazolo e pasireotide non è raccomandata, perché questa combinazione può prolungare l'intervallo QT in pazienti con disturbi del ritmo cardiaco noti (vedere paragrafo 4.5).

Disturbi infiammatori/autoimmuni coesistenti

Dopo la remissione della sindrome di Cushing, anche dopo il trattamento con ketoconazolo, è stata descritta l'esacerbazione o lo sviluppo di disturbi infiammatori/autoimmuni. I pazienti con sindrome di Cushing e disturbi infiammatori/autoimmuni coesistenti devono essere controllati dopo la normalizzazione dei livelli di cortisolo ottenuta con ketoconazolo.

Alcool

Ai pazienti deve essere sconsigliato il consumo di alcool durante il trattamento (vedere paragrafo 4.5).

Avvertenza relativa agli eccipienti

Questo prodotto medicinale contiene lattosio.
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.


POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE

Come si usa Ketoconazole HRA? Dosi e modo d'uso

Il trattamento deve essere iniziato e controllato da medici esperti in endocrinologia o medicina interna che abbiano a disposizione strutture idonee per il monitoraggio delle risposte biochimiche, dal momento che la dose deve essere aggiustata in modo da soddisfare le esigenze terapeutiche del paziente, in base alla normalizzazione dei livelli di cortisolo.

Posologia

Inizio del trattamento

La dose raccomandata all'inizio del trattamento in adulti e adolescenti è 400-600 mg/die assunta per via orale suddivisa in due o tre dosi. Questa dose può essere aumentata rapidamente a 800-1.200 mg/die suddivisa in due o tre dosi.

All'inizio del trattamento, dovrebbero essere eseguiti controlli del cortisolo libero urinario delle 24 ore a intervalli di pochi giorni/settimane.

Aggiustamento della posologia

La dose giornaliera di ketoconazolo deve essere aggiustata periodicamente su base individuale allo scopo di normalizzare i livelli di cortisolo libero urinario e/o di cortisolo plasmatico.

• Considerare un incremento della dose di 200 mg/die ogni 7-28 giorni in presenza di livelli di cortisolo libero urinario e/o di cortisolo plasmatico al di sopra della norma, purché la dose sia tollerata dal paziente;
• Per ripristinare livelli di cortisolo normali può rendersi necessaria una dose di mantenimento da 400 mg/die fino a una dose massima di 1.200 mg/die assunta per via orale e suddivisa in 2-3 dosi. Nella maggior parte delle pubblicazioni la dose di mantenimento variava tra 600 mg/die e 800 mg/die;
• Una volta stabilita la dose efficace di ketoconazolo, il monitoraggio dei livelli di cortisolo libero urinario e/o di cortisolo plasmatico può essere eseguito ogni 3-6 mesi (vedere paragrafo 4.4);
• In caso di insufficienza surrenalica e a seconda della gravità dell'evento, la dose di ketoconazolo deve essere ridotta di almeno 200 mg/die, oppure il trattamento deve essere temporaneamente sospeso e/o deve essere aggiunta una terapia con corticosteroidi fino alla risoluzione dell'evento. In seguito, ketoconazolo può essere reintrodotto ad una dose inferiore (vedere paragrafo 4.4);
• Il trattamento con ketoconazolo può essere interrotto bruscamente senza necessità di riduzione progressiva della dose se si desidera modificare la strategia terapeutica (ad es. intervento chirurgico).

Monitoraggio della funzionalità epatica

Prima di iniziare il trattamento, è obbligatorio:

• misurare gli enzimi epatici (ASAT, ALAT, gammaGT e fosfatasi alcalina) e la bilirubina
• informare i pazienti dei rischi di epatotossicità, compresa la necessità di interrompere il trattamento e di contattare il medico immediatamente in caso di malessere o di sintomi come anoressia, nausea, vomito, affaticamento, ittero, dolore addominale o urine scure. In questi casi, il trattamento deve essere interrotto immediatamente e vanno eseguiti test della funzionalità epatica.

A causa dell'epatotossicità nota del ketoconazolo, il trattamento non deve essere iniziato in pazienti con livelli di enzimi epatici che superino di oltre 2 volte il limite superiore di normalità (vedere paragrafo 4.3).

Durante il trattamento:

• deve essere eseguito un controllo clinico rigoroso
• si deve eseguire ad intervalli frequenti la misurazione degli enzimi epatici (ASAT, ALAT, gammaGT e fosfatasi alcalina) e della bilirubina:
  • con cadenza settimanale per un mese dopo l'inizio del trattamento
  • poi con cadenza mensile per 6 mesi
  • con cadenza settimanale per un mese ogni volta che si aumenta la dose.

In caso di incremento degli enzimi epatici inferiore a 3 volte il limite superiore di normalità, deve essere eseguito un monitoraggio più frequente della funzionalità epatica e la dose giornaliera deve essere ridotta di almeno 200 mg.

In caso di incremento degli enzimi epatici uguale o superiore a 3 volte il limite superiore di normalità, il ketoconazolo deve essere immediatamente interrotto e non deve essere reintrodotto a causa del rischio di grave epatotossicità. Il ketoconazolo deve essere interrotto immediatamente se si sviluppano sintomi clinici di epatite.

In caso di trattamento a lungo termine (oltre 6 mesi):

Sebbene l'epatotossicità si osservi generalmente all'inizio del trattamento ed entro i primi sei mesi di terapia, il monitoraggio degli enzimi epatici deve essere effettuato secondo criteri medici. Come misura precauzionale, in caso di aumento della dose dopo i primi sei mesi di trattamento, il monitoraggio degli enzimi epatici deve essere ripetuto con cadenza settimanale per un mese.

Regimi di dosaggio della terapia di mantenimento

La successiva terapia di mantenimento può essere somministrata in uno dei due modi seguenti:

• Regime con sola terapia soppressiva: il trattamento con la dose di mantenimento di ketoconazolo può continuare come sopra descritto;
• Regime combinato di terapia soppressiva e terapia sostitutiva: la dose di mantenimento di ketoconazolo deve essere aumentata di 200 mg e deve essere aggiunta una terapia corticosteroidea sostitutiva concomitante (vedere paragrafo 4.4).

Popolazioni speciali

Pazienti anziani

I dati sull'uso del ketoconazolo in pazienti di età superiore ai 65 anni sono limitati, ma non vi sono evidenze che suggeriscano la necessità di un adeguamento della dose specifico in questi pazienti (vedere paragrafo 5.2).

Insufficienza renale

Sebbene i dati siano limitati, la farmacocinetica del ketoconazolo non è significativamente differente in pazienti con insufficienza renale rispetto ai soggetti sani, e non si raccomanda alcuno specifico adeguamento della dose in questa popolazione.

Insufficienza epatica

Il ketoconazolo è controindicato in pazienti con insufficienza epatica acuta o cronica (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.3). Il trattamento non deve essere iniziato in pazienti con livelli di enzimi epatici che superino di oltre 2 volte il limite superiore di normalità.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di Ketoconazole HRA nei bambini di età inferiore ai 12 anni non sono state stabilite. I dati attualmente disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Modo di somministrazione

Uso orale.


SOVRADOSAGGIO

Cosa fare se avete preso una dose eccessiva di Ketoconazole HRA?

Non esiste un antidoto noto per ketoconazolo. La dose massima usata per il trattamento della sindrome di Cushing è 1.600 mg/die.

In caso di sovradosaggio accidentale, il trattamento consiste in misure di supporto. Entro la prima ora dall'ingestione può essere eseguita la lavanda gastrica. Se ritenuto opportuno è possibile somministrare carbone attivo.

In presenza di segni suggestivi di insufficienza surrenalica, oltre alle misure generali per eliminare il medicinale e ridurne l'assorbimento, deve essere somministrata immediatamente una dose da 100 mg di idrocortisone, unitamente a infusioni di soluzione salina e glucosio. Sarà necessaria una stretta sorveglianza: monitorare per alcuni giorni pressione sanguigna ed equilibrio elettrolitico.


GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

E' possibile prendere Ketoconazole HRA durante la gravidanza e l'allattamento?

Gravidanza

I dati relativi all'uso di ketoconazolo in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). I dati preclinici mostrano che ketoconazolo attraversa la placenta ed è teratogeno. Il ketoconazolo è controindicato durante la gravidanza e non deve essere impiegato in donne in età fertile che non usano misure contraccettive efficaci (vedere paragrafo 4.3).

Allattamento

Dal momento che il ketoconazolo è escreto nel latte, le madri in trattamento non devono allattare durante la terapia con Ketoconazole HRA (vedere paragrafo 4.3).

Fertilità

Gli studi sugli animali hanno mostrato effetti sui parametri riproduttivi maschili e femminili (vedere paragrafo 5.3).


GUIDA DI VEICOLI E USO DI MACCHINARI

Effetti di Ketoconazole HRA sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Il ketaconazolo altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere avvertiti della possibilità di sviluppare capogiro e sonnolenza (vedere paragrafo 4.8) e devono essere istruiti a non guidare veicoli o usare macchinari in presenza di questi sintomi.


PRINCIPIO ATTIVO


Ciascuna compressa contiene 200 mg di ketoconazolo.

Eccipiente con effetti noti:

Ciascuna compressa contiene 19 mg di lattosio (come monoidrato).

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.


ECCIPIENTI


Amido di mais

Lattosio monoidrato

Povidone

Cellulosa microcristallina

Silice colloidale

Magnesio stearato


SCADENZA E CONSERVAZIONE


Scadenza: 36 mesi

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.


NATURA E CONTENUTO DEL CONTENITORE


Blister in PVC/alluminio da 10 compresse

Confezioni contenenti 60 compresse (6 blister da 10 compresse).

Data ultimo aggiornamento: 03/04/2023

Nota: Nel contenuto della scheda possono essere presenti dei riferimenti a paragrafi non riportati.

Fonte: CODIFA - L'informatore farmaceutico