Lamivudina e Zidovudina Aurobindo

Lamivudina e Zidovudina Aurobindo è indicato nella terapia di associazione antiretrovirale per il trattamento dell'infezione da Virus dell'Immunodeficienza Umana (HIV) (vedere paragrafo 4.2).

La terapia deve essere iniziata da un medico con esperienza nella gestione dell'infezione da HIV.

Lamivudina e Zidovudina Aurobindo può essere assunto con o senza cibo.

Al fine di garantire la somministrazione dell'intera dose, la compressa deve idealmente essere deglutita senza essere rotta. Per i pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse, queste possono essere frantumate e aggiunte ad una piccola quantità di cibo semi-solido o di liquido, il tutto deve essere assunto immediatamente (vedere paragrafo 5.2).

Adulti e adolescenti di peso almeno pari a 30 kg: la dose raccomandata di Lamivudina e Zidovudina Aurobindo è di una compressa due volte al giorno.

Bambini di peso compreso fra 21 kg e 30 kg: la dose orale raccomandata di Lamivudina e Zidovudina Aurobindo è di mezza compressa assunta al mattino e di una compressa intera assunta alla sera.

Bambini di peso compreso fra 14 kg e 21 kg: la dose orale raccomandata di Lamivudina e Zidovudina Aurobindo è di mezza compressa due volte al giorno.

Il regime posologico per pazienti in età pediatrica che pesino tra 14 e 30 kg è basato soprattutto su modelli farmacocinetici e supportato dai dati derivanti da studi clinici, che prevedono l'uso dei componenti singoli lamivudina e zidovudina. Può verificarsi una sovraesposizione farmacocinetica di zidovudina, pertanto deve essere assicurato un attento monitoraggio di questi pazienti. Se si verifica intolleranza gastrointestinale nei pazienti con peso compreso fra 21 e 30 kg, può essere adottato uno schema posologico alternativo che prevede l'assunzione di mezza compressa tre volte al giorno nel tentativo di migliorare la tollerabilità.

Non si devono usare le compresse di Lamivudina e Zidovudina Aurobindo in bambini con peso inferiore ai 14 kg, dal momento che non è possibile aggiustare in modo appropriato le dosi in base al peso del bambino. Questi pazienti devono assumere lamivudina e zidovudina in formulazioni separate secondo le raccomandazioni di dosaggio prescritte per questi prodotti. Per questi pazienti e per quelli non in grado di inghiottire le compresse, sono disponibili le soluzioni orali di lamivudina e zidovudina.

Dove siano necessarie o l'interruzione della terapia con uno dei principi attivi di Lamivudina e Zidovudina Aurobindo o la riduzione di dose, sono disponibili preparazioni a base di lamivudina e zidovudina separate in compresse/capsule e in soluzione orale.

Compromissione renale: nei pazienti con compromissione renale, i livelli di lamivudina e zidovudina sono aumentati a causa della ridotta clearance (vedere paragrafo 4.4). Pertanto, poiché possono essere necessari aggiustamenti della posologia si raccomanda di utilizzare preparazioni separate di lamivudina e zidovudina nei pazienti con compromissione renale severa (clearance creatinina < 30 mL/min). Il medico deve fare riferimento per la prescrizione di questi farmaci alle informazioni relative ai singoli medicinali.

Compromissione epatica: dati limitati in pazienti con cirrosi suggeriscono che può verificarsi accumulo di zidovudina in pazienti con compromissione epatica a causa della diminuzione della glucuronidazione. I dati ottenuti da pazienti con compromissione epatica di entità da moderata a grave, mostrano che la farmacocinetica della lamivudina non è significativamente alterata dalla disfunzione epatica. Tuttavia, poiché possono rendersi necessari adattamenti posologici della zidovudina, si raccomanda di usare preparazioni separate di lamivudina e zidovudina nei pazienti con grave compromissione epatica. Il medico deve fare riferimento per la prescrizione di questi farmaci alle informazioni relative ai singoli medicinali.

Aggiustamenti posologici nei pazienti con reazioni avverse ematologiche: possono rendersi necessari aggiustamenti nella posologia della zidovudina se i livelli di emoglobina scendono al di sotto di 9 g/dL o 5,59 mmol/L o la conta dei neutrofili scende al di sotto di 1,0 x 10⁹/L (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Poiché non è possibile l'aggiustamento della posologia di Lamivudina e Zidovudina Aurobindo devono essere usate preparazioni separate di zidovudina e lamivudina. Il medico deve fare riferimento per la prescrizione di questi farmaci alle informazioni relative ai singoli medicinali.

Posologia nell'anziano: non sono disponibili dati specifici, tuttavia è consigliata speciale attenzione in questa fascia di età alla quale si associano modificazioni come la diminuita funzionalità renale e le alterazioni dei parametri ematologici.

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

La zidovudina è controindicata nei pazienti con marcata neutropenia (<0,75 x 10⁹/L) oppure con livelli molto bassi di emoglobina (<7,5 g/dL o 4,65 mmol/L). Pertanto Lamivudina e Zidovudina Aurobindo è controindicato in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4).

Come regola generale, quando si decide di usare un agente antiretrovirale per il trattamento dell'infezione da HIV nelle donne in gravidanza e di conseguenza per ridurre il rischio di trasmissione verticale dell'HIV al neonato, devono essere presi in considerazione i dati sull'impiego negli animali così come l'esperienza clinica nelle donne in gravidanza. Nel caso specifico, l'impiego di zidovudina nelle donne in gravidanza con successivo trattamento dei bambini appena nati ha mostrato di ridurre la frequenza di trasmissione materno-fetale dell'HIV. Una grande quantità di dati su donne in gravidanza trattate con lamivudina o zidovudina indicano che non vi è alcuna tossicità a livello di malformazioni (più di 3000 esiti di esposizioni dal primo trimestre di gravidanza di cui oltre 2000 esiti riguardavano esposizioni sia a lamivudina sia a zidovudina). Il rischio di malformazioni è improbabile nell'uomo sulla base della menzionata grande quantità di dati.

I principi attivi di Lamivudina e Zidovudina Aurobindo possono inibire la replicazione del DNA cellulare e la zidovudina ha dimostrato di essere cancerogena per via transplacentare in uno studio nell'animale (vedere paragrafo 5.3). La rilevanza clinica di queste osservazioni non è conosciuta.

Per le pazienti con infezione concomitante da epatite che vengono trattate con medicinali contenenti lamivudina come Lamivudina e Zidovudina Aurobindo e che successivamente iniziano una gravidanza, deve essere presa in considerazione la possibilità di una recidiva dell'epatite legata alla sospensione della lamivudina.

Disfunzione mitocondriale: Gli analoghi nucleosidici e nucleotidici sia in vitro che in vivo hanno dimostrato di causare un grado variabile di danno mitocondriale. Sono stati riportati casi di disfunzione mitocondriale in neonati HIV-negativi esposti agli analoghi nucleosidici in utero e/o dopo la nascita (vedere paragrafo 4.4).

Sia la lamivudina che la zidovudina sono escrete nel latte materno in concentrazioni simili a quelle ritrovate nel siero.

Sulla base di più di 200 coppie madre/figlio in trattamento per l'HIV, le concentrazioni sieriche di lamivudina nei lattanti allattati al seno da madri in trattamento per l'HIV sono molto basse (meno del 4% delle concentrazioni sieriche materne) e progressivamente diminuiscono a livelli non rilevabili quando i lattanti allattati al seno raggiungono le 24 settimane di età. Non esistono dati disponibili sulla sicurezza di lamivudina quando somministrata a bambini di età inferiore a tre mesi.

Dopo somministrazione di una singola dose di 200 mg di zidovudina a donne con infezione da HIV, la concentrazione media di zidovudina era simile nel latte materno e nel siero.

Si raccomanda che le madri con infezione da HIV non allattino al seno i loro bambini in nessun caso al fine di evitare la trasmissione dell'HIV.

Né zidovudina né lamivudina hanno mostrato evidenza di compromissione della fertilità negli studi nei ratti maschi e femmine. Non esistono dati sul loro effetto sulla fertilità nella donna.

Negli uomini la zidovudina non ha mostrato di interferire sul numero, sulla morfologia e sulla motilità degli spermatozoi.

Sono state riportate reazioni avverse durante la terapia per la malattia da HIV con la lamivudina e con la zidovudina, da sole od in associazione. Per molte di esse non è chiaro se siano correlate alla lamivudina, alla zidovudina, o all'ampia gamma di medicinali usati per il trattamento della malattia da HIV, oppure se siano dovute al decorso della malattia di base.

Poiché Lamivudina e Zidovudina Aurobindo contiene lamivudina e zidovudina, ci si possono attendere reazioni avverse del tipo e della gravità associate a ciascuno dei due composti. Non vi sono prove di tossicità additiva a seguito della concomitante somministrazione dei due composti.

Con l'uso di zidovudina sono stati riferiti casi di acidosi lattica, talvolta fatali, di solito associati a grave epatomegalia e steatosi epatica (vedere paragrafo 4.4).

La terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV, inclusi la perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, l'aumento del grasso addominale e viscerale, l'ipertrofia mammaria e l'accumulo di grasso dorsocervicale (gobba di bufalo).

La terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata ad anormalità metaboliche come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino resistenza, iperglicemia e iperlattatemia (vedere paragrafo 4.4).

Sindrome da riattivazione immunitaria

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell'inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali (vedere paragrafo 4.4).

Sono stati anche segnalati disturbi autoimmuni (come il morbo di Graves e l'epatite autoimmune) in un contesto di riattivazione immunitaria; tuttavia il tempo di insorgenza segnalato è più variabile e questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).

Le reazioni avverse considerate almeno possibilmente correlate al trattamento sono elencate di seguito per organo, apparato/sistema e frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000). All'interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.

Non comune: neutropenia ed anemia (entrambe talvolta gravi), trombocitopenia.

Molto raro: aplasia eritrocitaria pura.

Molto raro: acidosi lattica.

Comune: cefalea, insonnia.

Molto raro: neuropatia periferica (o parestesie).

Comune: tosse, sintomatologia nasale.

Comune: nausea, vomito, dolori o crampi addominali, diarrea.

Raro: pancreatite, aumenti dell'amilasi sierica.

Non comune: aumenti transitori degli enzimi epatici (AST, ALT).

Raro: epatite.

Comune: eruzione cutanea, alopecia.

Raro: angioedema.

Comune: artralgia, disturbi muscolari.

Raro: rabdomiolisi.

Comune: affaticamento, malessere, febbre.

Il profilo delle reazioni avverse appare simile sia negli adulti sia negli adolescenti. Le reazioni avverse più gravi includono anemia (che può richiedere trasfusioni), neutropenia e leucopenia. Questi insorgono più frequentemente ai dosaggi più alti (1200 - 1500 mg/die) ed in pazienti con malattia da HIV in fase avanzata (specialmente in caso di compromissione midollare antecedente al trattamento) e particolarmente in pazienti con numero di cellule CD4 inferiore a 100/mm³ (vedere paragrafo 4.4).

L'incidenza della neutropenia era altresì aumentata nei pazienti che presentavano basse conte dei neutrofili, bassi livelli di emoglobina e di vitamina B₁₂ al momento dell'inizio della terapia con zidovudina.

Le reazioni avverse considerate almeno possibilmente correlate al trattamento sono elencate di seguito per organo, apparato/sistema e frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000). All'interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.

Comune: anemia, neutropenia e leucopenia.

Non comune: trombocitopenia e pancitopenia (con ipoplasia midollare).

Raro: aplasia eritrocitaria pura.

Molto raro: anemia aplastica.

Raro: acidosi lattica in assenza di ipossiemia, anoressia.

Raro: ansia e depressione.

Molto comune: cefalea.

Comune: capogiro.

Raro: insonnia, parestesie, sonnolenza, perdita di concentrazione mentale, convulsioni.

Raro: cardiomiopatia.

Non comune: dispnea.

Raro: tosse.

Molto comune: nausea.

Comune: vomito, dolori addominali e diarrea.

Non comune: flatulenza.

Raro: pigmentazione della mucosa orale, alterazione del gusto e dispepsia, pancreatite.

Comune: innalzamento dei livelli ematici degli enzimi epatici e della bilirubina.

Raro: affezioni epatiche quali grave epatomegalia con steatosi.

Non comune: eruzione cutanea e prurito.

Raro: pigmentazione delle unghie e della pelle, orticaria e sudorazione.

Comune: mialgia.

Non comune: miopatia.

Raro: frequenza urinaria.

Raro: ginecomastia.

Comune: malessere.

Non comune: febbre, algie diffuse e astenia.

Raro: brividi, dolore toracico e sindrome simil-influenzale.

I dati disponibili relativi a studi controllati con placebo e condotti in aperto indicano che l'incidenza di nausea e di altri effetti indesiderati clinicamente segnalati di frequente si riducono nel tempo durante le prime settimane di terapia con zidovudina.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.