Nevirapina Teva Italia

Nevirapina Teva Italia è indicata in associazione con altri medicinali anti-retrovirali per il trattamento di adulti, adolescenti e bambini di età pari o superiore a tre anni e capaci di inghiottire compresse, infetti da virus HIV-1 (vedere paragrafo 4.2).

Le compresse a rilascio prolungato non sono indicate per la fase di induzione di 14 giorni nei pazienti che iniziano il trattamento con nevirapina. In questo caso devono essere usate le altre formulazioni di nevirapina, come le compresse a rilascio immediato o la sospensione orale, ed utilizzarle di conseguenza (vedere paragrafo 4.2).

La maggiore parte dell'esperienza con nevirapina è in associazione con gli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTIs). La scelta di una terapia successiva a Nevirapina Teva Italia si deve basare sull'esperienza clinica e sui test di resistenza (vedere paragrafo 5.1).

Nevirapina Teva Italia deve essere somministrata da medici esperti nel trattamento dell'infezione da HIV.

La dose raccomandata di nevirapina per i pazienti che iniziano la terapia con nevirapina è di una compressa a rilascio immediato da 200 mg al giorno per i primi 14 giorni (questa fase di induzione è necessaria in quanto è stato dimostrato che così si riduce la frequenza delle eruzioni cutanee), e, in seguito, di una compressa a rilascio prolungato da 400 mg una volta al giorno, in combinazione con almeno due farmaci antiretrovirali.

Pazienti già in trattamento con nevirapina a rilascio immediato due volte al giorno:

I pazienti già in trattamento con nevirapina a rilascio immediato due volte al giorno in associazione con altri farmaci antiretrovirali possono passare a Nevirapina Teva Italia 400 mg compresse a rilascio prolungato una volta al giorno in associazione con altri agenti antiretrovirali senza effettuare il periodo di induzione con le compresse a rilascio immediato.

Nevirapina Teva Italia deve essere utilizzata con almeno altri due farmaci antiretrovirali. Per i farmaci somministrati contestualmente è necessario rispettare la dose raccomandata dai singoli produttori.

Se il paziente realizza di avere dimenticato una dose entro 12 ore da quando avrebbe dovuto essere assunta, deve assumere la dose dimenticata il prima possibile. Se una dose viene dimenticata e sono trascorse più di 12 ore, il paziente deve limitarsi ad assumere la dose successiva all'orario prestabilito.

In accordo alle raccomandazioni per la dose pediatrica, Nevirapina Teva Italia 400 mg compresse a rilascio prolungato può essere assunta anche dai bambini, seguendo lo schema posologico per gli adulti, se

Per i pazienti pediatrici di età pari o superiore a 3 anni che non rientrano nei criteri sopra riportati, per i pazienti di età inferiore a 3 anni e per tutte le altre fasce di età, peso e superficie corporea deve essere verificata la disponibilità di altre formulazioni appropriate, come ad es. sospensioni orali a rilascio immediato.

La sicurezza e l'efficacia di nevirapina compresse a rilascio prolungato nei bambini di età inferiore a 3 anni non è stata stabilita. Non ci sono dati disponibili.

In nessun momento del trattamento e per nessun paziente la dose totale giornaliera deve superare i 400 mg. I pazienti devono essere informati della necessità di assumere Nevirapina Teva Italia ogni giorno come prescritto.

I pazienti che manifestano eruzioni cutanee durante i 14 giorni della fase di induzione con 200 mg/giorno non devono iniziare il trattamento con Nevirapina Teva Italia compresse a rilascio prolungato fino a che l'eruzione cutanea non si sia risolta. L'eruzione cutanea isolata deve essere attentamente controllata (vedere paragrafo 4.4). Lo schema posologico della fase di induzione di nevirapina 200 mg compresse a rilascio immediato una volta al giorno non deve essere continuato per più di 28 giorni; oltre questo periodo, a causa del possibile rischio di sottoesposizione e resistenza, deve essere intrapreso un trattamento alternativo.

I pazienti che interrompono la terapia con nevirapina per più di 7 giorni devono ricominciare l'assunzione, in accordo allo schema posologico raccomandato, seguendo la fase di induzione per due settimane con nevirapina a rilascio immediato.

Vi sono casi di tossicità che richiedono l'interruzione della terapia con nevirapina (vedere paragrafo 4.4).

Nevirapina non è stata specificatamente studiata in pazienti di età superiore a 65 anni.

Nei pazienti adulti con disfunzione renale che richieda dialisi, si raccomanda un'ulteriore dose di 200 mg di nevirapina a rilascio immediato in seguito ad ogni trattamento di dialisi. I pazienti con CLcr ≥ 20 ml/min non necessitano di un aggiustamento posologico (vedere paragrafo 5.2). Nei pazienti pediatrici con disfunzione renale sottoposti a dialisi, si raccomanda, successivamente ad ogni dialisi, un'ulteriore dose di nevirapina sospensione orale o compresse a rilascio immediato pari al 50% della dose giornaliera raccomandata di nevirapina sospensione orale o compresse a rilascio immediato, per compensare gli effetti della dialisi sulla clearance della nevirapina. Nevirapina compresse a rilascio prolungato non è stata studiata in pazienti con disfunzione renale e, quindi, deve essere utilizzata nevirapina compresse a rilascio immediato. La disponibilità di altre formulazioni, ad es. compresse a rilascio immediato/sospensioni orali, deve essere verificata.

Nevirapina non deve essere utilizzata in pazienti con grave compromissione epatica (Child-Pugh C, vedere paragrafo 4.3). Non è necessario un aggiustamento posologico per i pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Nevirapina compresse a rilascio prolungato non è stata studiata in pazienti con compromissione epatica e, pertanto, deve essere utilizzata nevirapina a rilascio immediato.

Le compresse a rilascio prolungato devono essere assunte con del liquido e non devono essere né frantumate, né masticate. Nevirapina Teva Italia può essere assunta con o senza cibo.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Risomministrazione a pazienti che hanno dovuto definitivamente interrompere il trattamento a causa di eruzione cutanea grave, eruzione cutanea associata a sintomi sistemici, reazioni di ipersensibilità, o epatite clinica in seguito alla somministrazione di nevirapina.

Pazienti con grave compromissione epatica (Child-Pugh C) o con AST o ALT > 5 ULN prima del trattamento, fino a quando i valori basali di AST/ALT non si siano stabilizzati a < 5 ULN.

Risomministrazione a pazienti che hanno precedentemente presentato AST o ALT > 5 ULN durante la terapia con nevirapina e che hanno mostrato nuovamente anomalie dei test di funzionalità epatica quando nevirapina è stata risomministrata (vedere paragrafo 4.4).

Somministrazione concomitante con prodotti erboristici contenenti l'erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum), a causa del rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche e di riduzione degli effetti clinici di nevirapina (vedere paragrafo 4.5).

Le donne potenzialmente fertili non devono utilizzare i contraccettivi orali come unico metodo anticoncezionale, poiché nevirapina può ridurre le concentrazioni plasmatiche di questi prodotti medicinali (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

I dati al momento disponibili su donne in gravidanza indicano assenza di malformazioni o di tossicità nel feto/neonato. Finora non sono disponibili altri dati epidemiologici di rilievo. Studi sulla tossicità riproduttiva effettuati su ratti e conigli gravidi non hanno rilevato effetti teratogeni (vedere paragrafo 5.3). Non ci sono studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. Si deve prescrivere con cautela nevirapina a donne in gravidanza (vedere paragrafo 4.4). Poiché l'epatotossicità è più frequente in donne con una conta di cellule CD4 superiore a 250 cellule/mm³ e con RNA HIV-1 rilevabile nel plasma (50 o più copie/ml), queste valutazioni devono essere prese in considerazione al momento della decisione terapeutica (vedere paragrafo 4.4). Non ci sono abbastanza evidenze per confermare che l'assenza di aumento del rischio di tossicità riscontrata in donne pre-trattate che iniziavano il trattamento con nevirapina e che avevano carica virale non rilevabile (meno di 50 copie/ml di HIV-1 nel plasma) e conta CD4 superiore a 250 cellule/mm³ si applichi anche alle donne in gravidanza. Tutti gli studi randomizzati specifici per questi aspetti escludevano le donne in gravidanza, e le stesse erano poco rappresentate negli studi di coorte e nelle meta-analisi.

Si raccomanda alle donne affette da HIV di non allattare al seno al fine di evitare la trasmissione dell'HIV.

Negli studi di tossicità riproduttiva, nei ratti sono state riportate evidenze di fertilità compromessa.

Nello studio clinico 1100.1486 (VERxVE) le reazioni avverse più frequentemente riportate correlate alla terapia con nevirapina compresse a rilascio prolungato in pazienti naïve al trattamento (inclusa la fase di induzione con il rilascio immediato), sono state eruzione cutanea, nausea, alterazione dei test di funzionalità epatica, cefalea, affaticamento, epatite, dolore addominale, diarrea e piressia. Nevirapina compresse a rilascio prolungato non ha mostrato nuove reazioni avverse al farmaco che non fossero già state identificate per nevirapina compresse a rilascio immediato e sospensione orale.

Sono state riportate le seguenti reazioni avverse la cui causa può essere correlata alla somministrazione di nevirapina compresse a rilascio prolungato. Le frequenze sotto riportate si basano sulla percentuale grezza di incidenza delle reazioni avverse osservate nei gruppi trattati con nevirapina a rilascio immediato (fase di induzione, tabella 1) e nevirapina a rilascio prolungato (fase randomizzata/fase di mantenimento, tabella 2) dello studio clinico 1100.1486 con 1.068 pazienti esposti a nevirapina su una terapia di base con tenofovir/emtricitabina.

La frequenza è stata definita utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000)

Non comune: granulocitopenia

Raro: anemia

Non comune: ipersensibilità (inclusi reazione anafilattica, angioedema, orticaria), reazione a farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici, reazione anafilattica

Comune: cefalea

Comune: dolore addominale, nausea, diarrea

Non comune: vomito

Non comune: ittero, epatite fulminante (anche fatale)

Raro: epatite (inclusa epatotossicità grave e pericolosa per la vita del paziente) (0,09%)

Comune: eruzione cutanea (6,7%)

Non comune: sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi tossica epidermica (anche fatale) (0,2%), angioedema, orticaria

Non comune: artralgia, mialgia

Comune: affaticamento, piressia

Non comune: prova di funzione epatica anormale (alanina aminotransferasi aumentata; transaminasi aumentate; aspartato aminotransferasi aumentata; gamma-glutamiltransferasi aumentata; enzima epatico aumentato; ipertransaminasemia), fosforo ematico diminuito, pressione arteriosa aumentata

Non comune: anemia, granulocitopenia

Non comune: ipersensibilità (inclusi reazione anafilattica, angioedema, orticaria), reazione a farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici, reazione anafilattica

Comune: cefalea

Comune: dolore addominale, nausea, vomito, diarrea

Comune: epatite (inclusa epatotossicità grave e pericolosa per la vita del paziente) (1,6%)

Non comune: ittero, epatite fulminante (anche fatale)

Comune: eruzione cutanea (5,7%)

Non comune: sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi tossica epidermica (anche fatale) (0,6%), angioedema, orticaria

Non comune: artralgia, mialgia

Comune: affaticamento

Non comune: piressia

Comune: prova di funzione epatica anormale (alanina aminotransferasi aumentata; transaminasi aumentate; aspartato aminotransferasi aumentata; gamma-glutamiltransferasi aumentata; enzima epatico aumentato; ipertransaminasemia), fosforo ematico diminuito, pressione arteriosa aumentata

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate in altri studi con nevirapina o durante la sorveglianza post-marketing, ma non sono state osservate nello studio clinico randomizzato e controllato 1100.1486.

Dato che granulocitopenia, reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici, reazione anafilattica, ittero, epatite fulminante (anche fatale), orticaria, diminuzione dei livelli plasmatici di fosforo e aumento della pressione arteriosa non sono stati osservati nella fase di induzione con nevirapina a rilascio immediato nel corso dello studio 1100.1486, la categoria di frequenza è stata stimata tramite calcoli statistici basati sul numero totale dei pazienti esposti a nevirapina a rilascio immediato durante la fase di induzione dello studio clinico randomizzato controllato 1100.1486 (n=1.068).

Di conseguenza poiché anemia, granulocitopenia, reazione anafilattica, ittero, sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica (anche fatale), angioedema, diminuzione dei livelli plasmatici di fosforo ed aumento della pressione arteriosa non sono stati osservati nella fase di mantenimento con nevirapina compresse a rilascio prolungato nel corso dello studio 1100.1486 la categoria di frequenza è stata stimata tramite calcoli statistici basati sul numero totale dei pazienti esposti a nevirapina a rilascio prolungato durante la fase di mantenimento dello studio clinico randomizzato controllato 1100.1486 (n=505).

Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).

Quando nevirapina è stata utilizzata in associazione con altri agenti anti-retrovirali sono state anche segnalate le seguenti reazioni avverse: pancreatite, neuropatia periferica e trombocitopenia. Queste reazioni avverse sono comunemente associate con altri agenti antiretrovirali e possono verificarsi quando nevirapina è utilizzata in associazione ad altri agenti; ad ogni modo è improbabile che queste reazioni avverse siano dovute al trattamento con nevirapina. Raramente sono state segnalate sindromi di insufficienza epatica-renale.

In pazienti affetti da HIV con immunodeficienza grave al momento dell'inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati segnalati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l'epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Sono stati segnalati casi di osteonecrosi soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).

La più comune tossicità clinica di nevirapina è l'eruzione cutanea. Normalmente le eruzioni cutanee sono lievi o moderate: si tratta di eruzioni cutanee eritematose maculo-papulose, associate o meno a prurito, localizzate al tronco, al viso ed alle estremità. Sono state segnalate ipersensibilità (inclusi reazione anafilattica, angioedema e orticaria). Si possono manifestare eruzioni cutanee isolate o nell'ambito della reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici, caratterizzate da eruzioni cutanee associate a sintomi sistemici quali febbre, artralgia, mialgia e linfoadenopatia associate a compromissioni viscerali quali, epatite, eosinofilia, granulocitopenia e disfunzione renale.

Nei pazienti trattati con nevirapina, sono state osservate reazioni cutanee gravi e pericolose per la vita, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN). Sono stati riportati casi fatali di SJS, TEN e reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici. La maggior parte dei casi di eruzione cutanea grave si sono verificati entro le prime 6 settimane di trattamento e per alcuni casi è stata necessaria l'ospedalizzazione; per un paziente si è dovuto ricorrere ad un intervento chirurgico (vedere paragrafo 4.4).

Nello studio 1100.1486 (VERxVE) pazienti naïve agli antiretrovirali sono stati trattati con una dose di induzione di nevirapina 200 mg a rilascio immediato una volta al giorno per 14 giorni (n=1.068) e quindi randomizzati a ricevere o nevirapina 200 mg a rilascio immediato due volte al giorno o nevirapina 400 mg a rilascio prolungato una volta al giorno.

Tutti i pazienti ricevevano tenofovir + emtricitabina come terapia di base. I dati di sicurezza includevano tutte le visite fino al momento in cui l'ultimo paziente aveva completato le 144 settimane dello studio. Sono inclusi anche i dati di sicurezza delle visite effettuate durante l'estensione in aperto successiva alla settimana 144 (alla quale potevano partecipare i pazienti di entrambi i gruppi di trattamento che avessero completato la fase di 144 settimane in cieco). Eruzioni cutanee gravi o pericolose per la vita, considerate correlate al trattamento con nevirapina, si sono verificate nell'1,1% dei pazienti durante la fase di induzione con nevirapina a rilascio immediato. Eruzioni cutanee gravi si sono verificate rispettivamente nell'1,4% e nello 0,2% dei pazienti trattati con nevirapina a rilascio immediato e nevirapina a rilascio prolungato durante la fase randomizzata. Durante la fase randomizzata di questo studio non sono state riportate eruzioni cutanee pericolose per la vita (Grado 4) considerate correlate a nevirapina. Sono stati riportati nello studio sei casi di sindrome di Stevens-Johnson; verificatisi tutti tranne uno entro i primi 30 giorni di trattamento con nevirapina.

Nello studio 1100.1526 (TRANxITION) i pazienti trattati con nevirapina 200 mg a rilascio immediato due volte al giorno per almeno 18 settimane sono stati randomizzati a ricevere nevirapina 400 mg a rilascio prolungato una volta al giorno (n=295) o a rimanere in terapia con nevirapina a rilascio immediato (n=148). In questo studio, in entrambi i gruppi, non sono state osservate eruzioni cutanee di Grado 3 o 4.

Aumenti nei valori dei parametri di funzionalità epatica (LFTs), quali ALT, AST, GGT, bilirubina totale e fosfatasi alcalina, rappresentano le alterazioni più frequenti dei parametri di laboratorio. Fra questi i più frequenti sono gli aumenti asintomatici dei livelli di GGT. Sono stati riportati casi di ittero.

Casi di epatite (epatotossicità grave e pericolosa per la vita, compresa l'epatite fulminante fatale) sono stati riportati in pazienti trattati con nevirapina. Il migliore fattore predittivo di un evento epatico grave è il riscontro di alterazioni dei test di funzionalità epatica al basale. Le prime 18 settimane di trattamento sono un periodo critico che richiede uno stretto controllo (vedere paragrafo 4.4).

Nello studio 1100.1486 (VERxVE) pazienti naïve agli antiretrovirali sono stati trattati con una dose di induzione di nevirapina 200 mg a rilascio immediato una volta al giorno per 14 giorni e quindi randomizzati a ricevere o nevirapina 200 mg a rilascio immediato due volte al giorno o nevirapina 400 mg a rilascio prolungato una volta al giorno. Tutti i pazienti ricevevano tenofovir + emtricitabina come terapia di fondo. I pazienti sono stati arruolati con conta di CD4 < 250 cellule/mm³ per le donne e < 400 cellule/mm³ per gli uomini. In questo studio dati sui potenziali sintomi di eventi epatici sono stati raccolti prospetticamente. I dati di sicurezza includono tutte le visite del paziente fino al completamento da parte dell'ultimo paziente della settimana 144 dello studio. L'incidenza degli eventi epatici sintomatici durante la fase di induzione con nevirapina a rilascio immediato è stata del 0,5%. Dopo il periodo di induzione l'incidenza degli eventi epatici sintomatici è stata del 2,4% nel gruppo trattato con nevirapina a rilascio immediato e del 1,6% nel gruppo trattato con nevirapina a rilascio prolungato. Globalmente nello studio VERxVE, l'incidenza di eventi epatici sintomatici era confrontabile fra uomini e donne.

Nello studio 1100.1526 (TRANxITION) in entrambi i gruppi, non sono stati osservati eventi epatici sintomatici di Grado 3 o 4.

Sulla base dei dati di uno studio clinico condotto con nevirapina compresse a rilascio immediato e sospensione orale su 361 pazienti in età pediatrica la maggior parte dei quali trattata con ZVD o/e ddI, gli eventi avversi più frequentemente riportati correlati a nevirapina erano simili a quelli osservati negli adulti.

La granulocitopenia è stata osservata più frequentemente nei bambini. In uno studio clinico in aperto (ACTG 180) la granulocitopenia considerata come correlata al medicinale si è verificata in 5/37 pazienti (13,5%). Nello studio ACTG 245, in doppio cieco controllato verso placebo, la frequenza di granulocitopenia grave correlata al medicinale è stata di 5/305 (1,6%). In questa popolazione sono stati riportati casi isolati di sindrome di Stevens-Johnson o sindrome di transizione Stevens-Johnson /necrolisi epidermica tossica.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.