Retrovir

Le formulazioni orali di Retrovir sono indicate nella terapia antiretrovirale di associazione per il trattamento di adulti e bambini con infezione da Virus dell'Immunodeficienza Umana (HIV).

La chemioprofilassi con Retrovir è indicata per l'uso in donne HIV-positive in gravidanza (oltre le 14 settimane di gestazione) per la prevenzione della trasmissione materno-fetale dell'HIV e per la profilassi primaria dell'infezione da HIV nei neonati.

Le formulazioni orali di Retrovir sono controindicate nei pazienti con ipersensibilità nota a zidovudina o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Le formulazioni orali di Retrovir non devono essere somministrate a pazienti con marcata neutropenia (meno di 0,75 x 10⁹/l) oppure con livelli molto bassi di emoglobina (meno di 7,5 g/dl o 4,65 mmol/l).

Retrovir è controindicato nei neonati con iperbilirubinemia che necessitino di trattamento diverso dalla fototerapia, o con incremento dei livelli di transaminasi superiore a cinque volte il limite superiore della norma.

Come regola generale, quando si decide di usare un agente antiretrovirale per il trattamento dell'infezione da HIV nelle donne in gravidanza e di conseguenza per ridurre il rischio di trasmissione verticale dell'HIV al neonato, devono essere presi in considerazione i dati sull'impiego negli animali (vedere paragrafo 5.3) così come l'esperienza clinica nelle donne in gravidanza. Nel caso specifico, l'impiego di zidovudina nelle donne in gravidanza con successivo trattamento dei bambini appena nati ha mostrato di ridurre la frequenza di trasmissione materno-fetale dell'HIV.

Una grande quantità di dati su donne in gravidanza (più di 3000 esiti di esposizioni dal primo trimestre di gravidanza e più di 3000 dal secondo e terzo trimestre) indicano che non vi è alcuna tossicità a livello di malformazioni. Retrovir può essere usato durante la gravidanza se clinicamente necessario. Il rischio di malformazioni è improbabile nell'uomo sulla base della menzionata grande quantità di dati.

Zidovudina è stata associata a osservazioni di tossicità riproduttiva negli studi sugli animali (vedere paragrafo 5.3). Il principio attivo di Retrovir può inibire la replicazione del DNA cellulare e zidovudina ha dimostrato di essere cancerogena per via transplacentare in uno studio nell'animale. La rilevanza clinica di queste osservazioni non è conosciuta. Nell'uomo è stato dimostrato che si verifica il passaggio di zidovudina attraverso la placenta.

Disfunzione mitocondriale: gli analoghi nucleosidici e nucleotidici sia in vivo che in vitro hanno dimostrato di causare un grado variabile di danno mitocondriale. Sono stati segnalati casi di disfunzione mitocondriale in neonati HIV-negativi esposti agli analoghi nucleosidici in utero e/o dopo la nascita (vedere paragrafo 4.4).

Zidovudina non ha compromesso la fertilità maschile o femminile in ratti trattati con dosaggi orali fino a 450 mg/kg/die. Non vi sono dati disponibili sugli effetti di Retrovir sulla fertilità femminile nella specie umana. Nei maschi, Retrovir non ha mostrato di avere effetti sulla conta, la morfologia o la motilità degli spermatozoi.

Dopo somministrazione di una dose singola di 200 mg di zidovudina a donne con infezione da HIV, la concentrazione media di zidovudina era simile nel latte materno e nel siero. Si raccomanda alle donne affette da HIV di non allattare al seno al fine di evitare la trasmissione dell'HIV.

Il profilo delle reazioni avverse è simile per gli adulti e i bambini. Fra le reazioni avverse più gravi vi sono anemia (che può richiedere delle trasfusioni), neutropenia e leucopenia. Queste insorgono più frequentemente ai dosaggi maggiori (1200-1500 mg/die) e nei pazienti con malattia da HIV in fase avanzata (specialmente in caso di scarsa riserva midollare antecedente al trattamento), e particolarmente in pazienti con numero di cellule CD4 inferiore a 100/mm³. Può rendersi necessaria la riduzione della posologia o la sospensione della terapia (vedere paragrafo 4.4).

L'incidenza della neutropenia è altresì aumentata nei pazienti con ridotta conta dei neutrofili, bassi livelli di emoglobina e vitamina B₁₂ al momento dell'inizio della terapia con Retrovir.

I seguenti eventi sono stati riportati nei pazienti trattati con Retrovir.

Gli eventi avversi considerati almeno possibilmente correlati al trattamento (reazioni avverse al farmaco ADR) sono elencati di seguito per organo, apparato/sistema e per frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come Molto comune (≥1/10), Comune (≥1/100,<1/10), Non comune (≥1/1000, <1/100), Raro (≥1/10.000,<1/1000) e Molto raro (<1/10.000).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: anemia, neutropenia e leucopenia

Non comune: pancitopenia con ipoplasia midollare, trombocitopenia

Raro: aplasia eritrocitaria pura

Molto raro: anemia aplastica

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Raro: acidosi lattica in assenza di ipossiemia, anoressia

Disturbi psichiatrici

Raro: ansia e depressione

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea

Comune: vertigini

Raro: convulsioni, perdita di concentrazione mentale, insonnia, parestesie, sonnolenza

Patologie cardiache

Raro: cardiomiopatia

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: dispnea

Raro: tosse

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea

Comune: vomito, diarrea e dolore addominale

Non comune: flatulenza

Raro: pancreatite. Pigmentazione della mucosa orale, disgeusia e dispepsia

Patologie epatobiliari

Comune: innalzamento dei livelli ematici degli enzimi epatici e della bilirubina

Raro: affezioni epatiche, quali grave epatomegalia con steatosi

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: eruzione cutanea e prurito

Raro: orticaria, pigmentazione delle unghie e della pelle, e sudorazione

Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo

Comune: mialgia

Non comune: miopatia

Patologie renali e urinarie

Raro: pollachiuria

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Raro: ginecomastia

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: malessere

Non comune: astenia, febbre e algie diffuse

Raro: dolore toracico e sindrome simil-influenzale, brividi

I dati disponibili relativi a studi sia controllati con placebo che in aperto indicano che l'incidenza di nausea e di altre reazioni avverse di frequente osservazione clinica si riducono in maniera consistente nel tempo durante le prime settimane di terapia con Retrovir.

In uno studio controllato con placebo, il quadro generale delle reazioni avverse e delle anomalie di laboratorio risultava simile nelle donne trattate con Retrovir ed in quelle trattate con placebo. Tuttavia, si osservava una tendenza all'anemia di grado lieve e moderato, nelle donne trattate con zidovudina, prima del parto.

Nella stessa sperimentazione, le concentrazioni di emoglobina dei neonati esposti a Retrovir per questa indicazione, erano marginalmente inferiori rispetto ai neonati del gruppo con placebo, ma non vi era necessità di trasfusioni. L'anemia si risolveva entro 6 settimane dal completamento della terapia con Retrovir. Altre reazioni avverse cliniche e le anomalie dei test di laboratorio erano simili nei gruppi trattati con Retrovir e placebo. Non è noto se vi siano conseguenze a lungo termine inerenti l'esposizione intra-uterina e neonatale a Retrovir.

Con l'uso di zidovudina sono stati riportati casi di acidosi lattica, talvolta fatali, di solito associati ad epatomegalia grave e steatosi epatica (vedere paragrafo 4.4).

Il trattamento con zidovudina è stato associato alla perdita del grasso sottocutaneo che risulta più evidente nel viso, negli arti e nei glutei. I pazienti in trattamento con Retrovir devono essere frequentemente esaminati e interrogati per i segni di lipoatrofia. Qualora si riscontri tale sviluppo, il trattamento con Retrovir non deve essere continuato (vedere paragrafo 4.4).

Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell'inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati anche segnalati disturbi autoimmuni (come il morbo di Graves e l'epatite autoimmune); tuttavia, il tempo di insorgenza segnalato è più variabile e questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.