Reyataz

REYATAZ capsule, somministrato in associazione con ritonavir a basso dosaggio, è indicato per il trattamento di pazienti adulti con infezione da HIV-1 e di pazienti pediatrici dai 6 anni in su in associazione con altri antiretrovirali.

Sulla base dei dati virologici e clinici a disposizione da pazienti adulti, non ci si aspetta alcun beneficio in pazienti con ceppi resistenti a diversi inibitori delle proteasi (≥ 4 mutazioni da PI). I dati a disposizione da bambini da 6 anni a meno di 18 anni di età sono molto limitati (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

La scelta di REYATAZ, in pazienti adulti e pediatrici già sottoposti a trattamento, si deve basare sui test di resistenza virale individuale e sulla storia dei precedenti trattamenti del paziente (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafo 6.1). Pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

La associazione di rifampicina e REYATAZ con ritonavir a bassi dosaggi è controindicata (vedere paragrafo 4.5).

REYATAZ con ritonavir non deve essere usato in associazione con medicinali che siano substrati dell'isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 e che abbiano finestre terapeutiche strette (es.: astemizolo, terfenadina, cisapride, pimozide, chinidina, bepridil, triazolam, midazolam per somministrazione orale (per le precauzioni sulla somministrazione parenterale di midazolam, vedere paragrafo 4.5) e alcaloidi della segale cornuta, in particolare, ergotamina, diidroergotamina, ergonovina, metilergonovina) (vedere paragrafo 4.5).

REYATAZ non deve essere usato in associazione con prodotti che contengono l'Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (vedere paragrafo 4.5).

Non vi sono dati adeguati riguardanti l'uso dell'atazanavir in donne in gravidanza. Studi sugli animali non hanno dimostrato tossicità selettiva sullo sviluppo o effetti sulla funzionalità riproduttiva e la fertilità (vedere paragrafo 5.3). REYATAZ deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio potenziale.

Non è noto se REYATAZ somministrato alla madre durante la gravidanza possa esacerbare una fisiologica iperbilirubinemia e portare kernicterus nel neonato o nel bambino. Nel periodo pre-parto, si deve considerare un unlteriore controllo e una terapia alternativa a REYATAZ.

Non è noto se atazanavir sia escreto nel latte materno. Studi nel ratto hanno rivelato che atazanavir è escreto nel latte. Si raccomanda, quindi, che le madri trattate con REYATAZ non allattino. Come regola generale, si raccomanda che le donne infette dal virus HIV non allattino per evitare la trasmissione dell'HIV.

Il profilo di sicurezza di REYATAZ è stato valutato in terapia di associazione con altri medicinali antiretrovirali in studi clinici controllati, su 1.806 pazienti adulti trattati con REYATAZ 400 mg una volta al giorno (1.151 pazienti, per una durata mediana di 52 settimane e per una durata massima di 152 settimane) o con REYATAZ 300 mg con ritonavir 100 mg una volta al giorno (655 pazienti, per una durata mediana di 96 settimane e per una durata massima di 108 settimane).

Le reazioni avverse sono state coerenti tra i pazienti che assumevano REYATAZ 400 mg, una volta al giorno, e i pazienti che assumevano REYATAZ 300 mg con ritonavir 100 mg, una volta al giorno, eccetto che per l'ittero e per i livelli elevati di bilirubina totale, riportati più frequentemente con REYATAZ più ritonavir.

Tra i pazienti che hanno ricevuto REYATAZ 400 mg, una volta al giorno, o REYATAZ 300 mg con ritonavir 100 mg, una volta al giorno, le uniche reazioni avverse di una certa gravità, riportate molto comunemente, considerate almeno possibilmente correlate ai regimi contenenti REYATAZ ed uno o più NRTI, sono state nausea (20%), diarrea (10%) ed ittero (13%). Tra i pazienti che hanno ricevuto REYATAZ 300 mg e ritonavir 100 mg, la frequenza di ittero è stata del 19%. Nella maggior parte dei casi, ittero è stato riportato da pochi giorni fino ad alcuni mesi dall'inizio del trattamento

(vedere paragrafo 4.4).

La terapia antiretrovirale combinata è associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV, inclusi la perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, l'aumento del grasso addominale e viscerale, l'ipertrofia mammaria e l'accumulo di grasso dorsocervicale (gibbo) (rari).

La terapia antiretrovirale combinata è associata ad alterazioni metaboliche quali ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino resistenza, iperglicemia e iperlattatemia (molto rare; vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Sono state riportate anche le seguenti reazioni avverse di intensità moderata o superiore, considerate almeno possibilmente correlate con schemi terapeutici a base di REYATAZ ed uno o più NRTI. La frequenza delle reazioni avverse, elencate di seguito, è stabilita dalla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000) o molto raro (< 1/10.000). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

raro: edema, palpitazione 

comune: cefalea;

non comune: neuropatia periferica, sincope, amnesia, vertigini, sonnolenza, disgeusia 

comune: ittero oculare 

non comune: dispnea 

comune: vomito, diarrea, dolore addominale, nausea, dispepsia

non comune: pancreatite, gastrite, distensione addominale, stomatite aftosa, flatulenza, secchezza delle fauci 

non comune: nefrolitiasi, ematuria, proteinuria, pollachiuria

raro: dolore renale 

comune: rash

non comune: orticaria, alopecia, prurito

raro: rash vescicolo-bolloso, eczema, vasodilatazione 

non comune: atrofia muscolare, artralgia, mialgia

raro: miopatia

non comune: perdita di peso, aumento di peso, anoressia, aumento dell'appetito 

non comune: ipertensione 

comune: sindrome lipodistrofica, affaticabilità

non comune: dolore toracico, malessere, piressia, astenia

raro: disturbi del portamento 

non comune: ipersensibilità 

comune: ittero;

non comune: epatiti

raro: epatosplenomegalia 

non comune: ginecomastia 

non comune: depressione, disorientamento, ansia, insonnia, disturbi del sonno, alterazione dell'attività onirica

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell'inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali (vedere paragrafo 4.4).

Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).

L'alterazione di laboratorio più frequentemente riportata in pazienti sottoposti a schemi terapeutici contenenti REYATAZ ed uno o più NRTI è stata una bilirubinemia totale elevata riportata soprattutto come aumento della bilirubina indiretta [non coniugata] elevata (87% grado 1,2,3, o 4). Un aumento dei valori di bilirubina totale di grado 3 o 4 è stato osservato nel 37% (6% grado 4). Tra i pazienti già sottoposti a precedente terapia antiretrovirale, trattati con REYATAZ 300 mg, una volta al giorno, con 100 mg di ritonavir, una volta al giorno, per una durata mediana di 95 settimane, il 53% ha avuto aumenti della bilirubina totale di grado 3-4. Tra i pazienti naive trattati con REYATAZ 300 mg una volta al giorno con 100 mg di ritonavir una volta al giorno per una durata mediana di 96 settimane, il 48% ha avuto aumenti della bilirubina totale di grado 3-4 (vedere paragrafo 4.4).

Altre marcate alterazioni dei valori di laboratorio (grado 3 o 4) riportate in ≥ 2% dei pazienti trattati con schemi terapeutici contenenti REYATAZ ed uno o più NRTI hanno compreso: elevata creatinchinasi (7%), elevata alanino aminotransferasi/ transaminasi glutammico-piruvica sierica (ALT/SGPT) (5%), bassi livelli di neutrofili (5%),elevata aspartato aminotransferasi/ transaminasi glutammico ossalacetica sierica (AST/SGOT) (3%) ed elevata lipasi (3%).

Il due percento dei pazienti trattati con REYATAZ ha avuto alterazioni contemporanee di grado 3-4 di ALT/AST e della bilirubina totale.

Tra i 1.151 pazienti in trattamento con atazanavir 400 mg, una volta al giorno, 177 pazienti erano co- infettati con virus dell'epatite cronica B o C e tra i 655 pazienti in trattamento con atazanavir 300 mg, una volta al giorno, e ritonavir 100 mg, una volta al giorno, 97 erano co-infettati con virus dell'epatite cronica B o C. I pazienti co-infettati sembravano mostrare più facilmente aumento di transaminasi epatiche rispetto a coloro i quali non soffrivano di epatite cronica virale. Non si è osservata alcuna differenza nella frequenza degli innalzamenti della bilirubina fra questi pazienti e quelli senza epatite virale. La frequenza di epatiti da trattamento o aumenti delle transaminasi nei pazienti co-infetti è stata paragonabile tra i regimi contenenti REYATAZ e quelli con i farmaci di confronto (vedere paragrafo 4.4).

Negli studi clinici, pazienti pediatrici di età compresa tra 3 mesi e 18 anni, hanno avuto una durata media di trattamento con REYATAZ di 115 settimane. In tali studi il profilo di sicurezza nel complesso era paragonabile a quello osservato negli adulti. Nei pazienti pediatrici sono stati riportati sia blocco atrioventricolare asintomatico di primo grado (23%) che di secondo grado (1%). L'alterazione di laboratorio riportata più frequentemente nei pazienti pediatrici che ricevevano REYATAZ è stata l'aumento della bilirubina totale (≥2,6 volte il limite massimo della norma, grado 3-4) nel 45% dei pazienti.

Durante la commercializzazione sono stati riportati torsioni di punta, prolungamento dell'intervallo QT corretto (c), diabete mellito, iperglicemia, nefrolitiasi e disturbi della vescica inclusa colelitiasi, colecistite e colestasi.