La droga aiuta il virus

I pazienti sieropositivi hanno a disposizione molti presidi terapeutici, capaci di rimandare sempre più nel tempo il passaggio a malattia conclamata (AIDS). Queste cure non sono prive di effetti collaterali e, soprattutto, presuppongono un notevole impegno da parte del paziente nel rispettare gli intervalli di somministrazione. Trattandosi di dover assumere molti farmaci ogni giorno, aumenta il rischio di interazioni: cioè di eventi avversi nati dall'interferenza dei medicinali con altre sostanze assunte contemporaneamente.
Dato che il rischio di contrarre l'infezione da HIV è molto alto nei soggetti che fanno uso di droghe, sarebbe utile conoscere proprio eventuali interazioni dei farmaci antiretrovirali con le varie sostanze d'abuso.
È quello che hanno fatto due farmacologi dell'università di Toronto, revisionando tutta la letteratura scientifica dal 1966 al 2002, i libri e i report delle conferenze su questi temi.
Tanta ricerca bibliografica è dovuta al fatto che, per motivi etici, non esistono studi sull'uomo che prevedano l'uso controllato di droghe. I due ricercatori, allora, hanno dedotto il maggior numero di informazioni possibili considerando i parametri di farmacocinetica e farmacodinamica, noti per i farmaci e per alcuni oppioidi, e raccogliendo tutti i casi clinici segnalati nel mondo.

Farmacocinetica

È la scienza che studia il destino biochimico di un farmaco all'interno dell'organismo. In particolare il metabolismo dei farmaci è un passaggio critico per l'insorgere di interazioni. A livello del fegato esistono molti enzimi, che si occupano di trasformare i principi attivi in molecole facilmente eliminabili dall'organismo, ma il loro numero non è illimitato. Farmaco e droga, perciò, possono entrare in competizione per l'utilizzo di questi enzimi.

Farmacodinamica 

Dal punto di vista medico rappresenta lo studio degli effetti biochimici che il farmaco esplica sui vari compartimenti organici con cui viene in contatto. Alcuni farmaci, per esempio, possono comportarsi da induttori o inibitori enzimatici. I primi, nel tempo, fanno aumentare il numero degli enzimi di certi sistemi metabolici; gli inibitori, invece, riducono il numero di enzimi disponibili. In termini concreti significa che gli induttori aumentano l'attività metabolica di certe vie epatiche, mentre gli altri rallentano alcuni sistemi di metabolizzazione.
I farmaci antiretrovirali

I più recenti si suddividono, in base al meccanismo d'azione, in due classi principali: gli inibitori delle proteasi (PI) e gli inibitori non-nucleosidici della transcriptasi inversa (NNRTI).
Tra i PI in Italia ci sono: saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir; gli NNRTI in commercio, invece, sono: efavirenz e nevirapina.
Tutti questi principi attivi sono metabolizzati a livello epatico dal sistema del citocromo P450 e molte delle droghe cosiddette ricreazionali e di psicofarmaci usati in modo improprio, come le benzodiazepine, le amfetamine e gli oppioidi, possono competere per le stesse vie enzimatiche. Inoltre, volendo fare una semplificazione grossolana, si può dire che gli PI sono inibitori enzimatici, mentre gli NNRTI sono induttori.
Fatte queste opportune distinzioni, gli autori dell'articolo hanno compilato un dettagliato elenco delle interazioni che ci si possono aspettare tra terapie anti-HIV e ogni singola droga. Scopo di questi dati è comprendere se una sostanza d'abuso può diminuire l'efficacia del trattamento antivirale o, al contrario, se la terapia può aumentare la tossicità della droga.

MDMA
la sigla sta per metilendiossiamfetamina, il principio attivo della maggior parte delle pasticche di ecstasy. Gli inibitori delle proteasi bloccano il metabolismo di questa sostanza facendone aumentare le concentrazioni presenti nell'organismo. Un po' come se, invece di una pasticca, se ne prendessero 4 insieme: il rischio di tossicità sale esponenzialmente. Andrebbe sicuramente evitato l'abbinamento ritonavir-MDMA (è stato segnalato un caso di morte), mentre chi è in terapia con efavirenz o con gli altri PI dovrebbe ingerire meno ecstasy di quanto è abituato a fare e prestare attenzione ai sintomi da intossicazione.
Metamfetamina sostanza con struttura chimica molto simile alla precedente. Non ci sono segnalazioni ma, data la similitudine, sarebbe meglio evitare l'assunzione in concomitanza a ritonavir.
GHB o gamma-idrossibutirrato, è un liquido incolore, inodore e insapore. Usato per i suoi effetti euforizzanti è anche, tristemente, noto come "droga da stupro". Il suo metabolismo nell'uomo sembra prevalentemente polmonare (viene eliminato con l'aria espirata), ma studi negli animali hanno evidenziato anche un suo passaggio dal fegato. Nel dubbio perciò meglio evitare gli PI (specialmente ritonavir e saquinavir) e gli NNRTI delavirdina (non ancora registrata in Italia) ed efavirenz.
Ketamina è un anestetico narcotico, utilizzato per i suoi effetti dissociativi, in forma liquida o inalando la polvere. Viene metabolizzata principalmente nel fegato, ad opera del citocromo P2B6. Questo sistema enzimatico viene fortemente inibito da efavirenz, ritonavir e nelfinavir quindi, sebbene non vi siano ancora segnalazioni a riguardo, questi farmaci potrebbero indurre fenomeni di intossicazione dovuti all'accumulo della ketamina nel sangue.
Fenciclidina (PCP) detta anche polvere d'angelo, viene metabolizzata da 3 sistemi enzimatici inibiti da efavirenz, delavirdina e PI. Questi farmaci somministrati in contemporanea potrebbero elevare la tossicità della droga.
LSD (dietilamide dell'acido lisergico) nonostante questo allucinogeno sia noto da decenni, poco o nulla si sa circa il suo metabolismo, perciò è difficile anticipare eventuali sue interazioni con altri farmaci.
Metadone derivato della morfina, ma utilizzato anche a scopo terapeutico per la disintossicazione da eroina. L'interazione in questo caso è capovolta: sono gli NNRTI che, inducendo alcuni enzimi epatici, accelerano l'eliminazione del metadone, diminuendone drasticamente i livelli ematici. I soggetti in cura con efavirenz o nevirapina e anche con metadone potrebbero, perciò, andare in contro ad una crisi d'astinenza, evitabile incrementando la dose di quest'ultimo. Analogo rischio sussiste con nelfinavir e ritonavir.
Da parte sua il metadone aumenta la quota circolante di zidovudina, un antivirale della classe degli inbitori nucleosidici della transcriptasi inversa. Nei pazienti che assumono questo farmaco, quindi, si devono monitorare eventuali effetti come nausea, vomito, mal di testa e mielosoppressione (depressione del sistema immunitario), dovuti alla tossicità della zidovudina, da non confondersi con sintomi d'astinenza. Stavudina e didanosina, invece, altri due farmaci della stessa classe, vedono diminuita la loro efficacia in presenza di un trattamento con metadone.
Per chiarezza si può ricorrere ad una semplificazione circa i tempi d'insorgenza di effetti avversi: nei primi 2-3 giorni si manifesta la tossicità dei farmaci, dopo 6 giorni la crisi d'astinenza da metadone.
Meperidina e oppioidi ovvero tutti gli analgesici (codeina, morfina, ossicodone) con azione sul sistema nervoso centrale. Considerando il metabolismo di questi farmaci ci si può aspettare una loro diminuita efficacia, con possibili sintomi d'astinenza, quando somministrati contemporaneamente a farmaci antiretrovirali. Rientra in queste considerazioni anche l'eroina che, una volta iniettata, si trasforma rapidamente in morfina. Fa accezione la meperidina: il ritonavir, infatti, ne aumenta la tossicità (con un meccanismo complesso da spiegare) esponendo i pazienti al rischio di convulsioni.
Cocaina una volta era usata anche in medicina come anestetico, quindi il suo profilo farmacologico è ben noto. In linea generale segue vie metaboliche differenti da quelle dei farmaci anti-HIV, tuttavia efavirenz e nevirapina potrebbero peggiorarne la tossicità a carico del fegato, ma non ci sono ancora segnalazioni in proposito.
Benzodiazepine sono tuttora gli psicofarmaci più prescritti e più utilizzati, sia come ansiolitici sia come sonniferi, nonostante possano indurre dipendenza. Si usano anche per controbilanciare gli effetti eccitanti di alcune droghe e per alleviare le crisi d'astinenza. Midazolam, triazolam, e alprazolam sono metabolizzati principalmente dal citocromo P450, quindi la contemporanea assunzione di PI e/o efavirenz può aumentarne l'effetto sedativo con rischio di depressione respiratoria (coma e morte). L'interazione con ritonavir, invece, è bivalente: appena intrapresa la terapia si ha un incremento della tossicità dell'alprazolam, poi con terapie di lunga durata prevale la diminuzione dell'effetto ansiolitico, fino alla sindrome d'astinenza da benzodiazepine.
Clonazepam, flunitrazepam e diazepam sono a rischio di eccessiva sedazione se associati agli inibitori delle proteasi. Al contrario efavirenz e nevirapina riducono l'efficacia di tutte le benzodiazepine; stesso discorso ma tramite meccanismi diversi, per ritonavir e nelfinavir nei confronti di lorazepam, ossazepam e temazepam.
THC tetraidrocannabinolo, principio attivo della marijuana. La droga si fuma e, in questo caso, le possibili interazioni sono minime. Alcune nazioni (Canada, alcuni del Stati Uniti) però, hanno autorizzato l'uso terapeutico del THC in compresse come antiemetico e stimolante dell'appetito, nelle persone sottoposte a chemioterapia. La contemporanea somministrazione orale di farmaci anti-HIV potrebbe aumentare l'attività del THC assunto per bocca; possibili sintomi tossici: allucinazioni, deliri, ideazione paranoide, alterata percezione del tempo, ansia, panico, spersonalizzazione, perdita di lucidità, ipotensione ortostatica e tachicardia.
Alcool è un noto induttore enzimatico oltre che, probabilmente, la più antica sostanza d'abuso. Il suo profilo farmacologico è compatibile, laddove l'uso di alcolici sia cronico, con una maggior metabolizzazione degli NNRTI e PI, ovvero con la compromissione dell'efficacia di questi farmaci. Tuttavia non ci sono ancora studi che documentino la reale portata di queste possibili interazioni.

Elisa Lucchesini
Fonte

The Annals of Pharmacotherapy 36(10):1598-1613 "Interactions Between Recreational Drugs and Antiretroviral Agents" Tony Antoniou and Alice Lin-in Tseng