Serve un vaccino, forse più d'uno

Tra le caratteristiche che rendono la tubercolosi (TBC) una malattia unica vi è anche la circostanza che una vaccinazione esiste da 75 anni ma che non ha ottenuto risultati eccezionali, il BCG o bacillo di Calmette-Guerin. Secondo una recente review di Lancet, la prevalenza della malattia non si è ridotta significativamente, e ancora oggi i morti per tubercolosi sono 2 milioni l'anno. Per la verità, la prevalenza si è ridotta eccome nei paesi industrializzati, segno che una vaccinazione, forse non efficacissima, basta nel momento in cui vi si possono affiancare cure efficaci, somministrate con continuità, e un generale miglioramento delle condizioni di vita (si ricordi che fino agli anni quaranta-cinquanta la tubercolosi è stata un flagello anche in Italia). Il concetto alla base del BCG era la presentazione all'organismo di un bacillo diverso da quello che provoca la tubercolosi, ma che presenta antigeni simili a quello, così da provocare il formarsi dell'immunità. Il mancato funzionamento può essere dovuto a diversi fattori, per esempio la progressiva inattivazione dei ceppi usati per il vaccino, oppure l'inevitabile deriva genetica, cioè il cambiamento, del Mycobacterium tuberculosis o altro ancora. Va premesso, comunque, che l'immunità che si richiede in questo caso, coinvolge l'attivazione delle cellule T, in particolare di linfociti CD4+ e CD8+, e questo non è mai semplice.

Una strategia simile al Sabin

Fatto sta che se si vuole ridurre significativamente la prevalenza della TBC occorre cercare nuove strategie vaccinali. E qui le prospettive si moltiplicano. Da una parte, per esempio, si potrebbe ingegnerizzare il BCG, cioè utilizzare un bacillo ricombinante così da fargli esprimere in misura maggiore gli antigeni in comune con il micobatterio; soluzione promettente, ma che si scontra con problemi di potenziale reazioni di tipo allergico, così come con la formazione di ulcere cutanee dovute alla proliferazione del batterio, fenomeno che accade non soltanto negli immunodepressi, ma anche nelle persone sane. Allora perché non usare addirittura l'M. tuberculosis in qualche modo attenuato? In fin dei conti è la stessa strategia alla base del vaccino antipolio di Sabin, che usava il poliovirus svirulentato. Nel caso del micobatterio non si può agire come con i virus, ma si studia la possibilità di utilizzare mutanti che presentino tutti gli antigeni necessari, ma non in grado di sopravvivere nell'organismo umano, perché mancanti dei geni che producono gli enzimi necessari al metabolismo del microbo. Tuttavia, anche questa soluzione presenta alcuni inconvenienti: se poco attenuati i mutanti potrebbero provocare essi stessi la TBC, se troppo attenuati sarebbero invece inefficaci. Inoltre, se la persona ha già subito una vaccinazione con il BCG, potrebbe ben essere che il mutante venga aggredito e ucciso prima che possa svolgere la sua funzione. In definitiva questi approcci più tradizionali, si fa per dire, presentano tutti aspetti di sicurezza potenzialmente preoccupanti. Più sicuro sarebbe usare altri micobatteri, i cosiddetti atipici, attenuati, ma questo approccio sconta una minore efficacia, anche se è perseguito per l'impiego in popolazioni particolari, per esempio le persone affette da HIV.

Meglio usarne più di uno

Molto ci si attende, dunque, da soluzioni tecnologiche, per esempio il ricorso a vaccini a sub-unità, che sono quelli che fanno a meno di un microrganismo intero, ma se prelevano alcune frazioni, quelle capaci di influenzare il sistema immunitario, e ne ignorano le altre pericolose: può trattarsi del DNA nudo, oppure di proteine (ottenute con tecniche ricombinanti). E' un buon sistema, decisamente più sicuro, ma qui l'ostacolo risiede nella necessità di individuare (o sintetizzare ex-novo) l'adiuvante giusto, cioè una sostanza capace di favorire la diffusione dell'antigene nei tessuti, così da attivare il più possibile le cellule immunitarie.. Infatti mentre nell'animale hanno avuto ottimi risultati, i vaccini a DNA non si sono comportati altrettanto bene nei trial clinici. Infine, c'è la via dei vettori vivi, cioè di organismi viventi, virus, che vengono modificati in modo che producano gli antigeni specifici del M. tuberculosis. Qui si ha un'ottima risposta immunitaria, in quanto con il vettore vivo non c'è bisogno di adiuvante, perché è il vettore stesso a diffondersi. Ma, come nel caso del BCG geneticamente modificato, c'è il rischio delle reazioni avverse. Però, alla fine non è detto che si debba puntare su un solo vaccino: l'immunità potrebbe essere creata ricorrendo a una prima inoculazione (primer in gergo) per esempio di BCG, seguita da altre (booster) con vaccino a sub unità. Insomma, combinazioni se ne possono valutare molte, ma il BCG rimarrà probabilmente sempre presente perché, in ogni caso, nei bambini ha dato buona prova e si tratta semmai di potenziare l'immunizzazione nell'adulto. Senza contare che anche la via di somministrazione può essere un fattore importante: se si tornasse all'assorbimento attraverso le mucose, quella orale in specifico, si avrebbe un ulteriore potenziamento. Peraltro, agli esordii del BCG era così che si faceva: si dovette passare all'inoculazione sottocutanea solo perché occorrevano grandi quantità di vaccino. Un aspetto che oggi è meno importante.

Maurizio Imperiali