L'alternanza conviene

Il tumore al seno è il problema, l'aromatasi, in alcuni casi, è la chiave. E' l'enzima responsabile della biosintesi di estrogeni, gli ormoni che legano recettori specifici presenti nelle cellule neoplastiche dei tumori cosiddetti ormonosensibili. In virtù di questa scoperta, osservata nel 70% dei casi dei tumori alla mammella, si è visto che bloccando l'attività dell'enzima, e privando le cellule tumorali degli estrogeni, era possibile bloccarne la crescita. Le terapie adiuvanti, proposte alle donne con questo tipo di carcinoma dopo il trattamento chirurgico, erano orientate in questa direzione, agendo su due possibili fronti.

Molecole in azione

Da una parte infatti sono state sviluppate molecole che impediscono agli estrogeni di legarsi ai recettori specifici. Tra gli antagonisti dei recettori estrogenici, il tamoxifene ha guadagnato lo standard di trattamento dei casi di tumore mammario con recettori estrogenici positivi. I 5 anni di terapia, dopo la chirurgia radicale, hanno dimostrato di poter ridurre il tasso di recidiva del 41% e della mortalità per tumore al seno del 34%, dati che si traducono in una riduzione assoluta della mortalità per la patologia del 9,2% per 15 anni. L'altro fronte di azione è l'inibizione dell'aromatasi, arrivato al terzo decennio di applicazione e alla terza generazione di molecole. Nei casi di malattia in stadio avanzato, in donne in menopausa, dopo che il tamoxifene non ha ottenuto gli effetti sperati, molecole come l'anastrozolo o l'exemestano hanno riportato miglioramenti nella sopravvivenza senza malattia. Molti studi hanno messo a confronto la monoterapia con gli inibitori delle aromatasi, il passaggio a questi dopo un paio di anni di tamoxifene e un placebo in un regime comunque adiuvante. L'attenzione del mondo scientifico è rivolta da una parte all'efficacia, dall'altra dal profilo di sicurezza.

La sequenza funziona

L'Intergroup Exemestane Study (IES) è stato progettato proprio con questo obiettivo, stabilendo che il passaggio all'exemestano avvenisse dopo 2-3 anni di tamoxifene e confrontando questa possibilità con il proseguimento della terapia con tamoxifen e per tutti i cinque anni previsti. L'ipotesi di partenza degli autori era che, usando in sequenza i due farmaci, si potesse migliorare l'efficacia riducendo gli effetti collaterali di entrambi i trattamenti somministrati da soli. La precedente esposizione al tamoxifene avrebbe migliorato, per il suo effetto estrogenico, alcuni degli effetti collaterali dell'exemestano, come l'eccesso di perdita di calcio. D'altra parte il passaggio all'exemestano avrebbe ridotto l'incidenza di tromboembolie e di tumore all'endometrio associate al tamoxifene. I risultati hanno confermato i dati di efficacia precedentemente ottenuti in altri studi, e anche nei risultati preliminari dello IES riportando un modesto vantaggio sulla sopravvivenza senza la malattia. Il rischio di recidiva diminuiva del 24% passando all'exemestano dopo il tamoxifene, il profilo di sicurezza della terapia rimaneva alto con un buon margine di tolleranza da parte delle pazienti. Effetti collaterali gravi erano infatti rari e attribuibili per lo più alla sospensione del tamoxifene. Il 27% di aumento del rischio di fratture ossee erano attribuibili a un aumento del rimodellamento osseo. Le variazioni della densità ossea misurate nel gruppo passato all'exemestano passavano dal 2,9% nei primi sei mesi al 4% dopo due anni, una riduzione quindi attenuata dall'uso del farmaco precedente, pari a meno dell'1% all'anno. Gli eventi cardiovascolari, come infarto del miocardio, per quanto bassi, si sono verificati; un esito negativo che depone a favore di una selezione delle pazienti escludendo o quantomeno controllando le pazienti con una storia di ipertensione. Per contro, ma coerentemente con i precedenti studi, nel gruppo passato all'exemestano si verificavano meno complicanze ginecologiche rispetto a quello rimasto al tamoxifene. C'erano infatti meno casi di sanguinamento vaginale, iperplasia o tumori all'endometrio, polipi o fibromi. L'exemestano si candida quindi a essere un buon trattamento per il tumore al seno ormonosensibile, e la terapia sequenziale offre anche un vantaggio economico: gli inibitori dell'aromatasi sono molto più costosi del tamoxifene, ed è intuitivo che ritardarne la somministrazione di 2-3 anni abbatte parzialmente la spesa mantenendo alto il profilo di efficacia e di sicurezza.

Simona Zazzetta