Un asse contro il diabete

Lo si chiamava diabete senile, un problema della vecchiaia a differenza del tipo 1 che affligge già da giovani. Per la malattia di tipo 2, cioè oltre il 90% del totale, l’età media si sta però abbassando, mentre la prevalenza è in continua crescita: i 2,6 milioni di casi diagnosticati oggi in Italia saranno il doppio nel 2025. E c’è un consistente sommerso, circa un 30% di persone con lo squilibrio glicemico già innescato ma inconsapevoli perché stanno bene (come per l’ipertensione); spesso persone di mezza età e un po’ sovrappeso che magari hanno solo frequente sete o bisogno di urinare. Se non s’interviene, cambiando comportamenti e con i farmaci, nel tempo l’impatto della glicemia alta sui vasi può dare complicanze quali infarto miocardico (prima causa di morte), cecità (in maggioranza causata dal diabete), insufficienza renale, piede diabetico, disfunzione erettile. L’obiettivo è impedire l’evoluzione dall’alterazione pre-diabetica al diabete, e la ricerca ha evidenziato come centrale per questo sviluppo il meccanismo di sregolazione che sarebbe presente anche anni prima della malattia conclamata. Da questo si è giunti a un nuovo concetto terapeutico.

La chiave nell'enzima GLP-1

Importante sarebbe la progressiva perdita di funzione delle cellule beta pancreatiche, quelle che producono l'insulina necessaria per far passare il glucosio dal sangue alle cellule e che appunto nel diabete non funzionano bene. Negli ultimi anni si è scoperto il ruolo che hanno nel controllo glicemico due ormoni prodotti dall'intestino, GIP (polipeptide inibitorio gastrico) e GLP-1 (peptide glucagone-simile), detti "incretine" perché stimolano la sintesi insulinica, aumentando solo dopo i pasti (agiscono anche su svuotamento gastrico, senso di fame e sazietà). Si è visto che soggetti con diabete 2 hanno una ridotta capacità di produrre queste sostanze dopo i pasti e che iniettando GLP-1 il controllo glicemico si normalizza. Da questo si è pensato al cosiddetto "asse delle incretine" (il meccanismo è complesso, coinvolge per esempio l'antagonista dell'insulina, il glucagone, prodotto dalle cellule alfa pancreatiche) come bersaglio terapeutico.
Una volta realizzati analoghi stabili del GLP-1, che non si degradano dopo iniettati, una via è stata quella degli incretino-mimetici, di cui uno già disponibile, che si somministrano appunto per iniezione. Un'altra via, che ha portato a una terapia somministrabile per os, si è invece focalizzata su un frammento del GLP-1, un enzima detto DPP-4 che è il responsabile della degradazione delle incretine. Si è così messo a punto il primo inibitore del DPP-4, sitagliptin, già in uso nel continente americano e in arrivo in Europa (approvato a gennaio dall'ente preposto).
In pratica inibendo l'enzima si prolunga la durata d'azione del GLP-1, migliorando l'asse delle incretine cioè il meccanismo fisiologico di regolazione e agendo solo quando serve, anche la tollerabilità sembra migliore rispetto ad altre terapie orali, è minore il rischio d'ipoglicemia e non c'è aumento di peso. Nell'animale la molecola ha mostrato anche di prolungare la vita delle beta-cellule.

Cambiare anche lo stile di vita

Aggiungere altre frecce all'arco della terapia del diabete 2 è importante, anche perché sempre più si ricorre a combinazioni di farmaci per arrivare all'obiettivo nel singolo, come avviene per l'ipertensione. E sono utili trattamenti, come quelli per via orale, che favoriscono la compliance terapeutica bassa in queste persone che non si "sentono" malate e sono restie a curarsi. Non si deve con questo pensare che correggere lo stile di vita sia meno importante dei farmaci, anzi alcuni studi hanno mostrato che in molti casi si possono ottenere benefici equivalenti semplicemente facendo esercizio costante, basta camminare, e sostituendo alimenti vegetali, integrali e fibre ai cibi processati, grassi e ipercalorici. Anche nel diabete 2 c'è una componente familiare, ma non sarà un caso che la malattia cresce più velocemente in popolazioni a rapida occidentalizzazione.

Viviana Zanardi